阿尔茨海默病转基因大鼠模型中电生理节律紊乱与记忆损伤的机制研究：聚焦癫痫样放电与高频振荡耦合

本研究针对阿尔茨海默病(AD)伴发小血管疾病(SVD)的复杂病理机制，通过转基因大鼠模型(PS1/APP)揭示了癫痫样放电(IEDs)与高频振荡(HFOs)的异常耦合对认知功能的破坏作用。研究人员结合深度电极记录、行为学测试和神经病理学分析，发现FAD+大鼠海马区IED-HFO耦合强度随病程进展显著增强，并与记忆召回缺陷呈正相关。该研究为AD早期生物标志物开发提供了新靶点，发表于《Alzheimer's Research》。

　　

在探索阿尔茨海默病(Alzheimer's disease, AD)的复杂拼图中，科学家们近年发现了一个令人警觉的现象：约21%的AD患者同时表现出癫痫样脑电活动。这种神秘的"脑电风暴"如何加速认知功能的崩塌？Xiaoxiao Tao等研究者将目光投向了两种特殊的电生理信号——高频振荡(high-frequency oscillations, HFOs)和癫痫样放电(interictal epileptiform discharges, IEDs)，它们在AD小鼠模型中已被观察到，但在更接近人类大脑的转基因大鼠模型中仍缺乏系统研究。

研究团队选择了一种特殊的转基因大鼠模型(SHRFAD)，这些大鼠不仅携带人类APP/PS1突变基因，还自发形成高血压相关的小血管疾病(small vessel disease, SVD)——这正是临床AD患者常见的共病状态。通过植入16通道深部电极，研究人员捕捉到三个关键发现：首先，FAD+大鼠在所有脑区（尤其是海马）的IED发生率显著增高；其次，11月龄时海马区病理性快波纹(fast ripples, 200-500 Hz)活动异常活跃；最引人注目的是，IED与HFO的耦合强度随年龄增长而增强，且与空间记忆测试中的表现衰退显著相关。

关键技术方法

研究采用PS1/APP转基因大鼠(FAD+)与阴性对照(FAD-)进行纵向实验。通过水迷宫行为测试评估6/8/11月龄大鼠的学习记忆能力；采用立体定位技术植入16通道微电极，连续记录8-11月龄大鼠的局部场电位(LFP)；使用改进的Shannon熵算法分析IED-HFO耦合强度；通过免疫组化检测Aβ斑块、pTau²¹⁷、14-3-3γ等病理标志物。

神经病理学特征

217在19月龄时于内嗅皮层II层神经元显著积累，模拟了人类AD的早期tau病理。'>

神经炎症与癫痫标志物

电生理异常模式

记忆损伤的神经机制

2=0.62,p=0.007)，而单纯IED或HFO频率无此关联。'>

研究结论与意义

该研究首次在AD大鼠模型中证实：1）IED-HFO耦合强度可作为预测认知衰退的动态指标；2）海马区病理同步化活动先于明显tau病理出现；3）SVD共病可能通过影响14-3-3γ等分子加剧网络不稳定。这些发现为理解AD患者亚临床癫痫活动的致病机制提供了新视角，提示抗癫痫药物（如左乙拉西坦）或可通过调节异常电活动改善认知功能。研究团队建议未来探索跨脑区网络异常及靶向干预策略，为AD的早期诊断和治疗开辟新途径。