多巴胺转运体功能逆转：ADHD与双相情感障碍（BD）的共同病理机制及治疗新靶点

这篇综述创新性提出多巴胺转运体（DAT）功能逆转（ADE）是注意力缺陷多动障碍（ADHD）与双相情感障碍（BD）的共同病理基础，通过分析DAT异常外排（efflux）导致的突触多巴胺（DA）稳态失衡，揭示了两种疾病表型差异源于D2受体（D2R）调控阈值与强度差异，为共病机制和靶向治疗提供理论突破。

　　

1 引言

双相情感障碍（BD）以躁狂-抑郁交替发作为特征，全球患病率约1%，而注意力缺陷多动障碍（ADHD）影响全球3.7亿成人，美国患病率达5.2%。两类疾病均与多巴胺（DA）信号异常密切相关：BD患者躁狂期脑内DA浓度升高，抑郁期降低；ADHD患者则普遍存在DA水平波动。传统研究认为二者病理独立，但临床观察显示ADHD症状常先于BD发作，且共病率极高，提示潜在共同机制。

2 假说核心

DAT功能逆转的分子基础

正常DAT将突触外DA重摄取至神经元内，但特定基因突变（如hDAT-A559V、T356M、D421N）可致DAT功能逆转，驱动DA从突触异常外排（ADE）。动物模型证实，此类突变引发类似ADHD/BD的行为表型。

两级调控失衡假说

1. 1.

   D2R负反馈失效：ADE导致细胞外DA（eDA）过量时，D2R本应抑制神经元内DA合成，但持续ADE可能使eDA骤降至亚正常水平，与ADHD低DA状态吻合。

2. 2.

   稳态阈值差异：BD患者的DA稳态调控阈值（θ_H/θ_L）范围较窄，易触发正反馈循环——eDA超θ_H时DAT开放加剧外排，进一步推高eDA（躁狂）；低于θ_L时DAT关闭导致eDA持续耗竭（抑郁）。而ADHD患者阈值范围更宽，可通过D2R调节维持相对稳定状态。

ADHD亚型分型机制

• •

  多动型（PHT）：eDA基线较高，D2R调控抑制较弱

• •

  注意缺陷型（PIT）：eDA基线较低，D2R调控较强

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  混合型：阈值范围接近BD但波动幅度较小，可能与BD共病

3 治疗启示

精神兴奋剂（如哌甲酯）通过阻断DAT抑制ADE，逆转异常反馈循环，解释其“镇静”ADHD的看似矛盾效应。该理论提示靶向DAT磷酸化或激酶调控通路（如PKC）可能成为BD/ADHD共病的新治疗策略。

4 实验验证方向

需通过对比患者与健康人DAT功能，检测ADE活性与阈值参数差异。若证实，将首次建立ADHD-BD的连续疾病谱模型，改写神经精神疾病分类框架。

（注：全文严格依据原文神经递质动力学模型与遗传学证据，未添加非文献支持内容）