基于病理功能连接分析揭示阿尔茨海默病连续体中神经精神症状的神经表征机制

这篇研究通过多模态神经影像技术，结合淀粉样蛋白（Aβ）和tau蛋白PET、静息态功能磁共振（rsfMRI），首次在阿尔茨海默病（AD）连续体中揭示了神经精神症状（NPS）的分子-功能双重神经表征。研究发现右侧颞中回（rMTG）与情感因子、右侧梭状回（rFFG）及海马旁回（rPH）与淡漠因子特异性相关，并构建了基于功能连接（FC）强度的情感症状预测模型，为AD行为症状的精准干预提供了新靶点。

　　

引言

阿尔茨海默病（AD）作为最常见的痴呆类型，不仅表现为认知功能衰退，其神经精神症状（NPS）如抑郁、焦虑、淡漠等对患者及照护者生活质量影响显著。研究指出，88.7%的淀粉样蛋白（Aβ）阳性AD患者至少存在一种NPS，且症状与疾病进展和死亡率显著相关。尽管既往研究探索了Aβ或tau病理与NPS的关联，但两者区域共沉积及其功能网络改变的作用机制尚未阐明。本研究通过整合分子病理与功能连接（FC）分析，首次系统揭示了AD连续体中NPS的多层次神经表征。

材料与方法

研究纳入ADNI数据库中74名Aβ阳性参与者（SUVR>1.08），采集氟比他班（FBB）PET、AV-1451 tau PET、rsfMRI及神经精神量表（NPI）数据。NPS被分为情感、淡漠、多动和精神病性四个因子组。通过表面分析比较组间病理沉积差异，并以病理异常区域为种子点进行全脑体素水平FC分析，最终构建广义线性模型预测症状严重度。

结果

人口学特征

NPS阳性组较阴性组表现出更显著的认知下降（MMSE 25.2 vs. 28.2, p<0.001）和记忆损伤（RAVLT即时记忆29.4 vs. 40.1, p<0.001）。情感因子组（Aff+）与淡漠因子组（Apa+）在AD痴呆患者中占比更高（52.0%和52.2%）。

病理沉积模式

NPS阳性组在19个脑区（如双侧颞叶、梭状回）呈现Aβ与tau共沉积（图1）。情感因子特异性关联23个区域，包括右侧颞中回（rMTG）；淡漠因子涉及20个区域，如后扣带回（图2）。多动因子仅显示右侧顶下小叶等3个区域病理差异，而精神病性因子无显著发现。

功能连接改变

情感因子组中，rMTG与左顶下小叶/角回负连接增强（效应值：Aff+ -0.1196 vs. Aff- 0.0662, p<0.01），提示情绪调节网络解体（图3A）。淡漠因子组中，右侧梭状回（rFFG）与前扣带回、海马旁回（rPH）与右侧枕叶连接减弱，反映动机-知觉网络受损（图3B-C）。

预测模型

rMTG功能连接强度可独立预测情感症状严重度（β=-12.02, p=0.008），模型解释度达36.85%（图4）。tau与Aβ的交互项呈现边缘显著性（p=0.075），提示分子互作可能参与症状调控。

讨论

研究首次提出"病理-功能双重损伤"假说：

1. 1.

   关键脑区特异性：rMTG作为情感因子的核心节点，其负连接增强可能源于对威胁刺激的过度反应与情绪调控失败。而rFFG/rPH连接减弱可能通过削弱视觉情感整合导致淡漠。

2. 2.

   分子机制：颞叶作为tau传播枢纽，其局部Aβ-tau互作可能通过突触毒性加剧网络解体。这与动物模型中Aβ促进tau跨突触传播的发现一致。

3. 3.

   临床转化价值：rMTG功能连接或可作为情感症状的客观生物标志物，为经颅磁刺激（TMS）靶点选择提供依据。

局限性

样本量较小（n=74）且未纳入皮层下结构。未来研究可结合深部脑区（如杏仁核）与多组学数据，进一步解析NPS异质性机制。

结论

该研究通过多模态影像融合，确立了AD行为症状的时空动态损伤图谱，为开发病理分型指导的精准干预策略奠定理论基础。