循环炎症蛋白介导免疫细胞与谵妄因果通路的孟德尔随机化研究

这篇综述通过孟德尔随机化（MR）分析揭示了免疫细胞表型与谵妄的因果关联，并首次鉴定出LIGHT（TNFSF14）和CCL20作为关键炎症介质（分别介导9.65%和9.78%效应），为神经免疫调控机制提供了遗传学证据。研究整合731种免疫细胞和91种炎症蛋白数据，建立"免疫细胞→炎症介质→谵妄"的多阶段因果模型（p<5×10?6），为早期干预提供新靶点。

　　

摘要

研究采用两样本孟德尔随机化（MR）结合多变量分析，系统评估731种免疫细胞表型、91种循环炎症蛋白与谵妄的因果关系。通过全基因组关联研究（GWAS）数据筛选遗传工具变量（IVs），发现14种免疫细胞表型（如CD127⁺ CD45RA^?非Treg细胞）和4种炎症蛋白（CCL20、LIGHT等）与谵妄显著相关。中介分析首次揭示CD25⁺ IgD^? CD38_dim B细胞通过下调LIGHT（β=-0.156，p=0.006），以及CD127⁺记忆CD4⁺ T细胞通过抑制CCL20（β=-0.191，p=0.009），分别介导9.65%和9.78%的谵妄发生风险。

1 引言

谵妄作为急性脑功能衰竭综合征，与长期认知障碍和死亡率升高密切相关。近年研究发现，外周免疫细胞可通过血脑屏障浸润中枢神经系统，其中CD4⁺ T细胞在神经退行性疾病中起关键作用。本研究创新性采用MR方法，规避传统观察性研究的混杂偏倚，通过遗传工具变量（SNPs，p<5×10^?6）解析免疫-神经轴机制。

2 材料与方法

数据源自欧洲人群GWAS汇总统计（FinnGen数据库2,612例谵妄患者）。免疫细胞数据涵盖272种血液标志物，炎症蛋白数据来自14,824例Olink检测结果。采用逆方差加权（IVW）为主分析方法，辅以MR-Egger回归评估多效性。中介效应通过β1β2/β_all公式计算，其中β1为免疫细胞→蛋白效应，β2为蛋白→谵妄效应。

3 结果

3.1 免疫细胞的因果效应

CD123⁺浆细胞样树突状细胞（OR=1.32）等9种表型增加谵妄风险，而CD16⁺单核细胞（OR=0.87）等5种表型具保护作用。敏感性分析证实无弱工具偏倚（F>10）。

3.2 炎症蛋白的调控作用

CCL20（OR=0.81）和LIGHT（OR=0.79）显著降低谵妄风险，而LAP（TGF-β1）（OR=1.24）呈现促炎效应。

3.3 中介通路解析

CD25⁺ IgD^? CD38_dim→LIGHT→谵妄通路中，LIGHT表达抑制是关键环节（β1=-0.073）。单细胞RNA数据支持B细胞特异性调控TNFSF14的表达模式。

4 讨论

研究发现CD127⁺记忆CD4⁺ T细胞通过IL-7Rα-CCL20轴破坏神经血管单元，而CD25⁺ B细胞可能通过HVEM/LTβR信号通路影响血脑屏障完整性。尽管中介比例约10%，但符合复杂性状的多基因调控特征，与既往Psoriasis-抑郁症MR研究（5-8%介导）结果一致。

5 结论

该研究为免疫细胞参与谵妄发病提供了III级遗传证据，LIGHT和CCL20可作为潜在干预靶点。未来需通过动物实验验证CD38_dim B细胞调控TNFSF14的具体分子机制。