综述：药理学与药物化学中多靶点药物的最新研究进展

这篇综述系统阐述了多靶点药物（MTDLs）在复杂疾病治疗中的设计策略与应用进展，重点探讨了其通过同时调控AChE/MAO-B/COX-2等靶点治疗阿尔茨海默病（AD）、癌症和耐药性感染的潜力，并分析了分子对接（docking）、药效团组合等关键技术及CuAAC/Suzuki等合成反应。

　　

多靶点药物的定义与需求

多靶点药物指单个分子整合多个药效团，可同步作用于AChE、MAO-B等不同靶点。传统"单靶点-单药物"模式难以应对AD、癌症等复杂疾病，而多靶点策略通过调控TNF-α/NF-κB等通路展现协同效应，降低耐药风险。例如，化合物³⁰同时抑制MAO-A（IC₅₀ 5.2 nM）和AChE（IC₅₀ 0.35 μM）。

核心设计方法

分子对接：AutoDock等软件预测配体-靶点相互作用，如喹诺酮类化合物通过π-π堆积抑制EGFR/VEGFR-2。

药效团组合：分为连接型（如酯键连接的化合物¹⁴）、融合型（如他克林-卡唑杂化物³⁵）和合并型（如HDAC/JAK双抑制剂¹⁸）。

关键合成反应

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  CuAAC反应：构建1,2,3-三唑环，化合物²¹通过该反应获得AChE/GSK-3β抑制活性。

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  Suzuki偶联：合成联芳基结构，如化合物²³抑制BuChE（IC₅₀ 5.43 μM）。

疾病应用突破

AD治疗：化合物³⁴整合多奈哌齐和依布硒啉，兼具AChE抑制（IC₅₀ 42 nM）和抗氧化活性。

癌症：HDAC/FLT3双抑制剂⁵⁶对FLT3-ITD突变细胞IC₅₀达87 nM。

COVID-19：尼美舒利通过抑制hACE2/spike蛋白结合阻断病毒入侵（IC₅₀ 4.33 μM）。

挑战与展望

尽管多靶点药物可减少联合用药的DDI风险，但需平衡靶点选择性与理化性质。未来需结合AI筛选（如C@PA算法）和类药性优化，推动从"魔法子弹"到"智能炸弹"的范式转变。