血浆蛋白质组学揭示乳腺癌风险标志物：家族史高风险女性的生物标志物发现与代谢网络分析

本研究针对乳腺癌高风险女性群体，通过前瞻性巢式病例对照设计，利用Olink Oncology II panel筛选92种癌症相关血浆蛋白，发现MSLN、AREG、CXCL13和FR-alpha四种蛋白表达水平与乳腺癌风险显著相关（OR 1.87-3.59）。结合代谢组学网络分析揭示单蛋白-多代谢物簇的相互作用模式，为家族性乳腺癌的早期预警提供了新型分子标志物和通路机制线索。

　　

乳腺癌作为全球女性发病率最高的恶性肿瘤，其早期预警面临重大挑战——特别是对于具有家族史的高风险人群，现有筛查手段仍存在敏感度不足的问题。统计显示，家族史阳性女性的患病风险是普通人群的2-4倍，但个体化风险评估缺乏可靠的分子标志物。传统蛋白质标志物如CA15-3特异性有限，而新兴的高通量蛋白质组技术为发现更精准的预警标志物提供了可能。

为破解这一难题，Hui-Chen Wu等研究者设计了一项前瞻性巢式病例对照研究，从纽约乳腺癌家族登记处(BCFR)队列中筛选39例患者和48例年龄匹配对照，采用Olink Oncology II panel检测92种癌症相关蛋白的表达水平。通过整合BOADICEA模型计算的遗传风险和代谢组数据，研究团队不仅寻找差异蛋白，更深入探索了蛋白质-代谢物的相互作用网络。

关键技术方法包括：1) 使用Olink PEA技术检测92种血浆蛋白的NPX值；2) LC-HRMS平台进行全局代谢组学分析；3) 应用xMWAS软件进行蛋白质-代谢物网络整合分析；4) 通过BOADICEA模型计算个体化遗传风险评分。

主要研究结果

蛋白质标志物筛选

通过Wilcoxon检验和逻辑回归分析，发现间皮素(MSLN)的OR值高达3.59（95%CI:1.58-8.19），显示其与乳腺癌风险最强关联。双调蛋白(AREG)和趋化因子CXCL13的OR值分别为2.63和2.72，而叶酸受体α(FR-alpha)也呈现1.87倍的显著风险提升。这些蛋白涉及肿瘤微环境调控、表皮生长因子信号和免疫应答等关键通路。

时间效应分析

尽管未达到统计学显著性，但观察到MSLN、AREG和CXCL13的效应值随诊断时间延长而衰减的趋势，提示这些标志物可能更适用于短期风险预测。

网络互作特征

xMWAS分析揭示独特的"单蛋白-多代谢物"簇模式，如FR-alpha与甲基化代谢物、氧化应激标志物形成显著相关网络（|r|>0.3），暗示叶酸代谢与表观遗传调控可能在乳腺癌发生中发挥协同作用。

讨论与意义

该研究首次在家族性乳腺癌高风险人群中系统评估了血浆蛋白质组特征。MSLN作为间皮瘤标志物的跨界发现，为三阴性乳腺癌的液体活检提供了新思路；AREG的验证则强化了EGFR通路在乳腺癌发生中的核心地位。虽然多重检验校正后显著性消失，但研究者强调所选蛋白具有明确的癌症生物学基础，其效应量仍具临床提示价值。

代谢-蛋白质网络分析突破了传统单组学研究的局限，揭示FR-alpha可能通过调控一碳代谢影响癌症表观遗传景观。这些发现为开发针对高风险女性的多组学预警模型奠定了理论基础，也为理解乳腺癌发生的系统生物学机制提供了新视角。未来需要在更大规模的前瞻性队列中验证这些标志物的预测效能，并探索其与现有影像学筛查的联合应用策略。