HDAC9下调通过诱导ATG4B乙酰化改善代谢功能障碍相关脂肪肝病(MASLD)自噬功能障碍

研究人员针对代谢功能障碍相关脂肪肝病(MASLD)中自噬异常的关键机制展开研究，发现组蛋白去乙酰化酶9(HDAC9)通过降低ATG4B启动子区H3K9乙酰化抑制自噬，敲除HDAC9可显著改善肝纤维化、炎症及自噬功能，为MASLD治疗提供新靶点。

　　

这项突破性研究揭示了组蛋白去乙酰化酶9(HDAC9)在代谢功能障碍相关脂肪肝病(MASLD)中的关键作用。通过分析GSE89632和GSE202379两个数据库，研究者从2602个差异表达基因中锁定720个表观遗传调控因子，最终确定HDAC9为核心靶点。

在db/db小鼠和MASLD患者中，HDAC9呈现异常高表达，且与肝功能指标、血脂水平呈正相关。实验证明，沉默HDAC9能显著缓解肝纤维化和炎症反应，更重要的是修复了受损的自噬功能——这一过程依赖于HDAC9对自噬关键调控因子ATG4B的精妙调控。

机制研究发现，HDAC9通过降低ATG4B启动子区组蛋白H3第9位赖氨酸(H3K9)的乙酰化修饰，像"基因开关"般抑制了ATG4B的转录活性。当研究人员在棕榈酸处理的人肝血窦内皮细胞(hLSECs)和动物模型中敲低HDAC9后，ATG4B的乙酰化水平显著提升，自噬功能随之恢复，犹如重启了细胞的"清洁回收系统"。

该研究不仅为MASLD的发病机制提供了表观遗传学解释，更开创性地提出：靶向HDAC9-ATG4B轴可能成为治疗代谢性肝病的新策略，为临床转化带来曙光。