地中海饮食配方通过线粒体代谢重编程改善糖尿病和肥胖相关肝损伤的机制研究

本研究通过模拟1960年代地中海饮食（MD）的配方，在db/db小鼠模型中证实其能通过增强线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）系统、改善胆汁酸代谢（CYP7A1）和抗氧化应激（降低H2O2和脂质过氧化物），显著缓解糖尿病和肥胖导致的肝脏损伤，为代谢综合征（MetS）的饮食干预提供新依据。

　　

引言

代谢综合征（MetS）及其相关疾病如2型糖尿病（T2D）和肥胖已成为全球健康挑战，而肝脏作为代谢核心器官常首当其冲。地中海饮食（MD）因其富含多酚、单不饱和脂肪酸（MUFA）和抗氧化成分，被广泛认为具有代谢保护作用，但其分子机制尚不明确。本研究通过设计模拟1960年代MD的复合食物配方，在db/db小鼠模型中系统评估了其对肝脏代谢和线粒体功能的影响。

材料与方法

实验采用db/m（对照）和db/db（糖尿病/肥胖）小鼠，分别喂食标准饮食（SD）、MD配方或西方饮食（WD）。MD配方包含全谷物（29%）、豆类（10%）、鳕鱼（8%）、特级初榨橄榄油（EVOO，11%）等，通过冷压工艺制成颗粒。通过代谢组学、蛋白质印迹、线粒体DNA（mtDNA）拷贝数分析等手段，评估肝脏氧化应激、线粒体动力学和代谢通路变化。

结果

MD配方的营养成分与抗氧化特性

MD富含果糖（26%）和油酸（C18:1，60%），总多酚含量比SD高29%，且表现出更强的自由基清除能力（DPPH和ABTS活性）。WD则以饱和脂肪酸（SFA，77%）为主，几乎不含多酚。

代谢表型与肝脏保护

尽管MD未逆转db/db小鼠的糖尿病和肥胖，但显著降低高脂血症和肝脏甘油三酯（TG）积累。WD组小鼠因严重高血糖和肝功能损伤（AST升高）被迫提前处死。肝脏形态显示，MD组小鼠肝脏颜色接近正常，而WD组呈现明显脂肪变性（黄白色）。

线粒体功能与代谢重编程

MD显著提升肝脏mtDNA拷贝数（+50% vs. 对照组）和OXPHOS复合体I（CI-NDUF88）和IV（CIV-MTCO1）的蛋白表达，同时维持线粒体融合蛋白MITOFUSIN 2水平，抑制病理性分裂（DRP1下调）。此外，MD恢复短链酰基肉碱衍生物水平，提示β-氧化功能改善。

抗氧化与抗纤维化效应

MD组肝脏氧化损伤标志物（H₂O₂、脂质过氧化物）显著低于WD组，且胶原IV（COLIV）和金属蛋白酶抑制剂（TIMP2）表达降低，表明纤维化进程受抑。MD还通过上调胆汁酸合成酶（CYP7A1）促进胆固醇排泄，减少毒性胆汁酸积累。

自噬与代谢物调控

MD维持自噬标志物LC3B-II/Ⅰ比值和AMPK磷酸化（Thr172），同时降低促纤维化因子VEGF。代谢组学显示MD组肝脏富集植物抗氧化剂（如异落叶松脂素）和肠道菌群代谢产物苯乙酰甘氨酸，而WD组则积累致癌性胆汁酸（鹅去氧胆酸）和饱和磷脂。

讨论

MD通过多组分协同作用实现肝脏保护：

1. 1.

   多酚与MUFA：橄榄油中的羟基酪醇和豆类多酚通过激活PGC1α和AMPK通路，增强线粒体生物合成；

2. 2.

   胆汁酸稳态：MD上调CYP7A1，促进胆固醇转化为胆汁酸，缓解肝内脂毒性和炎症；

3. 3.

   肠道-肝脏轴：膳食纤维和植物成分可能通过调节菌群代谢物（如苯乙酰甘氨酸）间接改善肝脏功能。

结论

本研究首次在动物模型中证实，传统MD配方可通过线粒体代谢重编程和抗氧化防御，缓解糖尿病和肥胖相关的肝脏损伤，为开发基于饮食的代谢综合征干预策略提供理论依据。未来需进一步探索MD对肠道菌群和长期代谢健康的影响。