神经纤维瘤病1型患儿NF1基因二次打击突变及司美替尼靶向治疗的临床突破

这篇病例报告首次报道了中国NF1（神经纤维瘤病1型）患儿携带NF1基因二次打击突变（c.2033dup）的临床特征及MEK抑制剂司美替尼（selumetinib）的显著疗效。研究通过高通量测序（NGS）鉴定出胚系剪接突变（c.3113+1G>A）和肿瘤特异性体细胞移码突变（p.Ile679Aspfs*21），证实了RAF-MEK-ERK通路异常激活驱动肿瘤快速生长的机制。该案例为NF1相关丛状神经纤维瘤（PN）的精准治疗提供了重要循证依据。

　　

1 引言

神经纤维瘤病1型（NF1）是由17q11.2染色体上NF1基因突变引发的常染色体显性遗传病，全球发病率约1/2662。NF1编码的神经纤维蛋白通过负调控RAS-MAPK通路发挥抑癌作用，其功能缺失会导致RAF-MEK-ERK信号通路异常激活。丛状神经纤维瘤（PN）作为NF1特征性表现，约20%-50%患者会出现，其中5%-15%可能恶变为恶性外周神经鞘瘤（MPNST）。

2 病例展示

17岁女性患者6岁时左臀部出现鸡蛋大小肿块，12岁时迅速增长至成人拳头大小（21.5 cm×12.6 cm）。全基因组测序发现：

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  胚系突变：外周血检出NF1剪接位点突变c.3113+1G>A

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  二次打击突变：肿瘤组织特异性检出c.2033dup（p.Ile679Aspfs*21），突变频率13.37%

影像学显示全身神经干走行区多发结节，病理免疫组化显示S-100⁺、SOX-10⁺等典型神经鞘瘤标志物。口服司美替尼（25 mg/m² bid）6个月后：

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  颈部肿块完全消退

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  咖啡牛奶斑从7×8 cm缩小至6×7 cm

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  MRI显示下肢结节数量显著减少

3 讨论

该病例首次验证了"二次打击"理论在中国NF1患者中的临床意义：

1. 1.

   突变特征：c.2033dup导致第679位异亮氨酸提前终止（PVS1+PS4级证据），与Happle叠加镶嵌理论相符

2. 2.

   激素影响：青春期月经初潮可能与肿瘤爆发式生长相关，动物实验证实雌激素可促进PN增殖

3. 3.

   治疗突破：司美替尼通过抑制MEK1/2使肿瘤体积缩小20%-63%，中位无进展生存期达6.7年

研究创新性在于：

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  首次报道中国人群NF1二次打击突变谱

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  证实司美替尼对携带特定体细胞突变患者的卓越疗效

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  为NF1基因型-表型关联研究提供新证据

该案例提示对于快速增长的PN，应进行多组学检测以指导精准治疗。司美替尼作为中国NMPA于2023年4月批准的首个NF1-PN靶向药，为无法手术的患儿带来了革命性治疗选择。