生酮饮食通过性别和基因型特异性方式调控APOE4小鼠肠道菌群-脑代谢轴

为解决APOE4基因型（阿尔茨海默病最强遗传风险因子）相关的早期脑代谢异常和肠道菌群紊乱问题，研究人员通过16周生酮饮食（KD）干预年轻APOE3/APOE4小鼠。研究发现KD显著增加神经保护性乳酸杆菌（Lactobacillus johnsonii/reuteri），降低致病菌Bacteroides intestinalis，并改善线粒体功能、神经递质平衡等脑代谢指标，其中雌性APOE4小鼠获益最显著。该研究为APOE4携带者提供了精准营养干预策略。

　　

载脂蛋白E4（APOE4）等位基因作为迟发性阿尔茨海默病（AD）的最强遗传风险因素，与早期脑代谢功能障碍和肠道菌群改变密切相关。这项开创性研究揭示，生酮饮食（KD）能通过重塑肠道微生物组，在年轻APOE4小鼠中实现神经保护效应——乳酸杆菌（Lactobacillus）等有益菌显著增加，而致病菌Bacteroides intestinalis则被抑制。

通过鸟枪法宏基因组学（shotgun metagenomics）和靶向脑代谢组学分析，研究者发现这些微生物变化与线粒体功能、神经递质平衡、氧化还原稳态等关键脑代谢指标的改善密切相关。特别值得注意的是，乳酸杆菌与B. intestinalis对脑代谢物水平呈现截然相反的调控作用，暗示它们可能成为脑健康的双向生物标志物。

性别和基因型分析显示，雌性APOE4小鼠表现出最显著的获益：肠道菌群多样性恢复，脑代谢物水平正常化。相比之下，APOE3小鼠虽出现菌群改变，但脑代谢反应有限。这些发现不仅揭示了KD通过"肠-脑轴"（gut-brain axis）发挥作用的分子机制，更凸显了精准营养干预在降低AD风险中的应用潜力，尤其对于无症状女性APOE4携带者具有重要临床意义。