印度三级遗传中心14年罕见遗传病产前诊断经验：技术突破与疾病负担管理

本研究针对印度罕见遗传病(RGD)高发但治疗困难的现状，通过三级遗传中心14年(2008-2022年)对1,738例高风险妊娠的产前诊断(PND)数据分析，系统评估了血液病(42.28%)、代谢异常(IEM,29.52%)和神经系统疾病(17.84%)等主要病种的诊断率(26.87%)。研究证实CVS(绒毛取样)和羊水穿刺结合ARMS-PCR(扩增阻滞突变系统)、MLPA(多重连接探针扩增)等技术可有效实现早期干预，为发展中国家建立RGD防控体系提供了重要范本。

　　

在医学遗传学领域，罕见遗传病(Rare Genetic Disorders, RGD)如同隐藏在人类基因组中的"地雷"，虽然单个病种发病率不足万分之一，但全球已知的7,000多种RGD累计影响着3亿人口。印度作为人口超14亿的国家，每年约有140万新生儿携带严重出生缺陷，其中过半病因不明。更严峻的是，95%的RGD缺乏FDA批准的治疗方案，使得产前诊断(Prenatal Diagnosis, PND)成为阻断疾病代际传递的关键防线。

FRIGE人类遗传学研究所的Jayesh Sheth团队在《Orphanet Journal of Rare Diseases》发表的这项历时14年、涵盖1,738例PND的研究，首次系统描绘了印度RGD的疾病谱系。研究揭示了一个令人警醒的现实：在转诊至三级医疗中心的案例中，每4个胎儿就有1个(26.87%)被确诊患有严重遗传病。这些数据凸显了在发展中国家建立高效PND体系的紧迫性。

研究团队采用多学科协作模式，主要运用三类关键技术：1) 针对β-地中海贫血等单基因病的靶向检测(ARMS-PCR、Sanger测序)；2) 对溶酶体贮积症(LSD)的酶活性检测(4-MU荧光底物法)；3) 面对复杂病例的临床外显子测序(CES)和全外显子测序(WES)。样本来源于1,052例绒毛取样(CVS)、682例羊水和4例胎儿血，覆盖印度多个地区的转诊病例。

研究结果呈现出清晰的疾病分布图谱：

1. 1.

   血液系统疾病组(42.28%)

   β-地中海贫血以657例检测量居首，确诊146例(22.22%)，全部选择医学终止妊娠(MTP)。值得注意的是，镰状细胞贫血仅检出6例(13.64%)，反映出发达地区与部落聚居区的诊断可及性差异。

2. 2.

   先天性代谢异常组(29.52%)

   溶酶体贮积症(LSD)占90.06%，其中Hunter综合征(MPS-II)、Krabbe病和GM1神经节苷脂沉积症位列前三。酶学检测在92.64%的LSD诊断中发挥关键作用，凸显其在未知基因突变病例中的不可替代性。

3. 3.

   神经系统疾病组(17.84%)

   脊髓性肌萎缩症(SMA)和杜氏肌营养不良(DMD)分别占37.18%和29.49%，MLPA技术成功检出SMN1^7/8外显子缺失等致病变异。

4. 4.

   肌肉骨骼疾病组(2.59%)

   17例确诊案例中，超声发现的股骨短缩、长骨弯曲等表型与WES检测的COL1A1等基因变异高度吻合，证实影像学与基因检测的互补价值。

5. 5.

   其他罕见病组(7.77%)

   内分泌疾病占32.35%，其中先天性肾上腺增生(CAH)占比最高，ARMS-PCR对CYP21A2基因的检测灵敏度达100%。

讨论部分指出三个关键发现：首先，86.93%的确诊病例为常染色体隐性遗传(AR)，印证了印度近亲婚配(9.2%)带来的遗传风险。其次，技术演进显著改变疾病检出谱——2015年后NGS的应用使神经系统疾病诊断率提升77%。最后，地理分析显示古吉拉特邦病例占优(研究机构所在地)，暴露了农村地区的诊断鸿沟。

这项研究为发展中国家RGD防控提供了重要模板：1) 建立阶梯式诊断流程(从靶向检测到WES)；2) 完善CVS与羊水细胞的酶学检测体系；3) 通过Nidan Kendra等基层医疗点提升可及性。正如作者强调，在基因治疗尚未普及的当下，将PND纳入国家罕见病政策(NPRD)，或许是减轻"遗传病包袱"最具成本效益的策略。