综述：癌症药物发现中的表观遗传调控：有前景的靶点与临床应用

这篇综述系统阐述了表观遗传调控（DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA相互作用）在肿瘤治疗中的革命性作用，重点探讨了靶向表观遗传修饰剂（如m6A/m5C RNA修饰、新型乙酰化）联合放化疗的协同效应，并展望了AlphaFold预测技术与生物标志物开发在个性化治疗中的应用前景。

　　

Abstract

表观遗传调控通过可逆性改变染色质结构（不依赖DNA序列变化）重塑肿瘤细胞命运，已成为癌症精准治疗的突破口。异常DNA甲基化模式与组蛋白修饰（如乙酰化/甲基化）协同非编码RNA网络，驱动肿瘤发生、发展及治疗抵抗。最新临床前数据显示，表观遗传抑制剂（靶向DNMTs/HDACs等）单用或联合放化疗可显著逆转耐药性，尤其在血液肿瘤和实体瘤中展现剂量依赖性抑制效应。

创新维度

• 表观转录组学：m⁶A/m⁵C等RNA修饰通过调控mRNA稳定性影响癌基因表达

• 三维基因组学：染色质环（chromatin loops）空间构象变化与抑癌基因沉默相关

• 计算生物学：AlphaFold预测表观遗传酶变构位点加速抑制剂设计

临床转化挑战

现有表观药物存在脱靶效应（如DNMT抑制剂阿扎胞苷的造血毒性），需开发动态甲基化检测（如液体活检ctDNA）指导用药。FDA已批准5种HDAC抑制剂（如伏立诺他），但联合用药时序优化仍是难题。

未来方向

表观遗传"编辑-修饰-互作"三位一体策略：

1. 1.

   CRISPR-dCas9介导的位点特异性去甲基化

2. 2.

   双功能抑制剂同时阻断BET蛋白与组蛋白去乙酰化酶

3. 3.

   人工智能筛选患者特异性表观遗传特征谱