综述：探索GLP-1受体激动剂在糖尿病足溃疡管理中的作用：叙述性与系统性综述

这篇综述系统探讨了胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs）通过调节伤口修复、微血管功能、神经病变、细胞凋亡、减重、氧化应激和炎症等多重机制，在糖尿病足溃疡（DFU）治疗中的潜在应用价值，为这一难治性并发症提供了创新性治疗视角。

　　

糖尿病足溃疡的临床挑战

全球有5.37亿糖尿病患者，其中19%-34%会发展为糖尿病足溃疡（DFU），10%患者在确诊一年内死亡。DFU复发率高达20%，且常导致下肢截肢（LEA）。其发病机制涉及外周神经病变、外周动脉疾病（PAD）以及高血糖诱导的氧化应激、糖化终末产物（AGEs）积累和异常炎症反应。当前标准治疗包括清创、减压、血糖控制等，但疗效有限，亟需新型治疗策略。

皮肤病理生理改变的核心机制

慢性高血糖通过激活11β-羟类固醇脱氢酶1型（11β-HSD1）升高皮质醇水平，破坏皮肤屏障功能。AGEs与受体（RAGE）结合后，通过核因子κB（NF-κB）通路加剧炎症，并抑制胶原合成。 plantar皮肤独特的应激角蛋白（K6/K16/K17）表达延缓上皮化，而微血管功能障碍导致缺氧，进一步阻碍愈合。

GLP-1RAs的多靶点调控作用

微血管功能：动物实验显示艾塞那肽可增加皮瓣存活率（提升血管内皮生长因子VEGF表达），利拉鲁肽通过HIF-1α-血红素加氧酶1轴促进血管新生。临床研究证实GLP-1RAs能增强皮肤灌注，其机制与内皮型一氧化氮合酶（eNOS）激活相关。

神经保护：虽然GLP-1RAs对周围神经病变的直接改善证据不一，但艾塞那肽在T2DM患者中显示促进角膜神经再生，动物模型中通过调控线粒体稳态蛋白Parkin/PINK1缓解神经退化。

抗凋亡效应：在肝细胞和肾小管细胞中，GLP-1通过下调miR-23a上调PGC-1α和UCP2，抑制Bax/Bak促凋亡蛋白。艾塞那肽-4可增加神经母细胞瘤细胞的Bcl-2存活标志物表达。

代谢与炎症调控：司美格鲁肽等GLP-1RAs通过减重（FDA已批准用于肥胖症）降低足部压力负荷。临床数据显示其可降低hsCRP、IL-6、TNF-α等炎症因子，并促进巨噬细胞向抗炎表型转化。

角质形成细胞迁移：利拉鲁肽通过PI3K/Akt通路增强HaCat细胞迁移，动物实验证实其通过非传统肌球蛋白1-DOCK5信号促进上皮修复。

临床证据与安全性

系统评价纳入9项研究（14,110例患者），其中LEADER试验（随访3.8年）显示利拉鲁肽组DFU发生率（3.9%）低于对照组（4.2%），截肢风险降低35%。回顾性研究提示司美格鲁肽使用者伤口并发症风险显著降低。常见不良反应包括胃肠道症状（恶心、腹泻）和注射部位反应，需关注肌肉量减少可能增加足部畸形风险。

未来方向

新型GLP-1/GIP双重激动剂替尔泊肽、三重激动剂Retatrutide在减重和控糖方面展现优势，其伤口修复潜力待验证。建议将表皮失水率（TEWL）作为皮肤屏障恢复的监测指标，并开展针对足底皮肤特性的靶向研究。口服GLP-1RAs（如Orforglipron）的便利性可能提升患者依从性，为DFU长期管理提供新选择。

结语

GLP-1RAs通过多通路干预DFU关键病理环节，其抗炎、促血管生成和代谢调节作用为这一毁灭性并发症提供了变革性治疗前景，未来需更多临床研究验证其疗效与安全性。