基于动态建模方法建立胃泌素释放肽前体的新一代参考区间研究

本研究针对胃泌素释放肽前体(ProGRP)参考区间(RIs)随年龄变化的临床需求，创新性地采用广义加性模型(GAMLSS)构建动态参考曲线。通过分析4136名中国北方健康人群数据，发现ProGRP在40岁后显著升高，建立的分区RIs(20-49岁:0-52.77 pg/mL；≥50岁:0-63.68 pg/mL)和新一代连续RIs相比，后者将异常标志率稳定在1.83%-3.74%，更接近理论值2.5%，为肿瘤标志物解读提供了精准年龄校正工具。

　　

在肿瘤标志物检测领域，胃泌素释放肽前体(ProGRP)作为小细胞肺癌诊断的"黄金标准"却面临一个尴尬困境——常规参考区间像件"均码衣服"，难以适配不同年龄人群的真实生理变化。现有厂家提供的0-63 pg/mL统一标准，既未考虑中国人群特征，更忽略了40岁后ProGRP水平"爬坡式"增长的特点。这种"一刀切"的判定标准，可能导致年轻患者漏诊或老年人过度诊疗。更棘手的是，传统分区参考区间在49岁与50岁间出现20.6%的断崖式跳变，这种人为划界与生物学的渐进规律背道而驰。

针对这些痛点，北京清华长庚医院团队在《Journal of Translational Medicine》发表创新研究。团队采用间接法从7193例体检数据中筛选4136名健康成人（20-80岁），排除慢性肾病（肌酐>133 μmol/L）和神经内分泌疾病患者，通过Abbott Alinity i化学发光平台检测ProGRP。运用Harris-Boyd方法验证分层必要性后，首次将广义加性模型(GAMLSS)引入ProGRP研究，采用Box-Cox幂指数分布(BCPE)拟合年龄动态曲线，并与传统非参数分区RIs进行标志率对比。

年龄与性别影响分析

密度分布图显示，虽然男性ProGRP中位数略高(33.08 vs 32.62 pg/mL)，但效应量(Cohen's d=0.066)和重叠分布提示无需性别分层。而年龄呈现显著正相关(r=0.24)，40岁前保持稳定(30.88-31.62 pg/mL)，40-80岁间中位数增长29.9%，97.5百分位数更激增49.8%。

分区RIs建立

Harris-Boyd检验(z=14.617>z*=12.374)支持年龄分层，最终确立：20-49岁URL为52.77 pg/mL(90%CI:52.04-53.88)，≥50岁为63.68 pg/mL(61.40-64.95)。但70-80岁组出现7.3%异常标志率，远超理论2.5%。

新一代RIs优势

GAMLSS模型揭示ProGRP增长呈非线性轨迹，40-80岁间URL从52.11平滑升至78.05 pg/mL。相比分区RIs在49-50岁间的突兀跳变(20.6%)，动态模型仅显示0.8%合理增幅。

临床验证显示，动态RIs使各年龄组标志率更趋均衡(1.83%-3.74% vs 1.07%-7.10%)，尤其纠正了老年组7.3%的偏差。

这项研究开创性地解决了ProGRP年龄校正的三大难题：首次证实中国北方人群40岁为ProGRP增长拐点；验证性别差异无临床意义；通过GAMLSS实现"量体裁衣"式的个体化判读。尽管目前实验室信息系统(LIS)集成动态模型仍有技术门槛，但随着智慧检验发展，这种能反映生物学连续变化的参考区间，或将成为肿瘤标志物解读的新标准。研究者特别强调，跨平台验证和地域适应性评估是临床推广前的必要环节，这为未来多中心研究指明了方向。