靶向AKT/mTOR信号通路的马普替尼(Maprotiline)在T细胞淋巴瘤中的肿瘤抑制作用研究

本研究针对T细胞淋巴瘤(TCL)治疗困境，首次揭示抗抑郁药马普替尼通过调控AKT/mTOR通路显著抑制肿瘤增殖并增强组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)敏感性的双重机制。团队通过体外实验和NSG小鼠模型证实，该药物可诱导caspase依赖性凋亡且安全性良好，为TCL的临床联合治疗提供了新策略。

　　

T细胞淋巴瘤(TCL)作为高度侵袭性的非霍奇金淋巴瘤亚型，其5年生存率长期停滞在50%左右。当前治疗方案面临三大困境：病理采样困难导致的诊断延迟、标准化疗方案的高毒性，以及HDACi等靶向药物普遍存在的耐药性问题。更棘手的是，AKT/mTOR通路的异常激活虽被公认是TCL的关键致病机制，却始终缺乏针对该通路的理想抑制剂。

在这项发表于《Annals of Hematology》的研究中，宁波大学附属李惠利医院的Li Xiaodong团队另辟蹊径，将目光投向已上市的抗抑郁药马普替尼。这个四环类化合物原本用于抑制去甲肾上腺素再摄取，但近年研究发现其在伯基特淋巴瘤中能诱导自噬性死亡。研究人员通过系统的实验设计，首次揭示了该药物在TCL中的多重抗肿瘤机制。

关键技术方法包括：1) 采用CCK-8法和Transwell实验评估马普替尼对4种TCL细胞系( Jurkat/H9/Hut-78/HH )的增殖和迁移抑制；2) 通过RNA-seq和KEGG分析筛选关键信号通路；3) 使用SC79(AKT激活剂)和Z-VAD-FMK(凋亡抑制剂)进行机制验证；4) 建立Jurkat细胞NSG小鼠异种移植模型评估体内疗效；5) 联合组蛋白去乙酰化酶抑制剂(Chidamide/Belinostat)探索协同效应。

Maprotiline抑制TCL细胞增殖迁移并诱导凋亡

化学结构显示马普替尼具有独特的四环骨架

。剂量梯度实验证实，20μM处理72小时可使TCL细胞存活率降至40%，且显著减少Transwell迁移细胞数。形态学观察发现药物处理导致细胞碎片化，流式细胞术显示凋亡率提升3倍，伴随cleaved caspase-3和PARP蛋白水平升高。当使用Z-VAD-FMK阻断caspase通路后，这种促凋亡效应被显著逆转。

AKT/mTOR通路的关键调控作用

RNA-seq鉴定出344个差异表达基因，其中促癌因子FGF8等显著下调。KEGG富集将mTOR通路列为最显著通路

。Western blot证实马普替尼能剂量依赖性降低p-AKT(Ser473)、p-mTOR(Ser2448)及其下游p-S6K1/p-4EBP1的磷酸化水平。当加入AKT激活剂SC79后，药物对细胞活力的抑制率从60%降至25%，证实该通路的核心地位。

HDACi的协同增敏效应

0.5μM Chidamide单用仅抑制30%细胞活力，但与10μM马普替尼联用后抑制率跃升至75%。这种协同作用伴随更显著的PARP切割和AKT/mTOR通路抑制，为临床克服耐药提供新思路。

体内实验验证疗效与安全性

30mg/kg马普替尼治疗使小鼠移植瘤体积缩小67%

，免疫组化显示肿瘤组织Ki67阳性率降低且p-AKT表达减弱。值得注意的是，血常规和肝肾功能指标均未出现异常，证实其良好安全性。

这项研究开创性地拓展了马普替尼的临床应用边界，其双重作用机制——直接抑制AKT/mTOR通路与增强表观遗传药物敏感性，为TCL治疗提供了"老药新用"的典范。特别值得关注的是，作为已通过临床安全验证的上市药物，马普替尼相比全新化合物可大幅缩短转化医学研究周期。未来研究可进一步探索其与其它靶向药物的联用策略，以及生物标志物指导下的精准治疗可能性。