综述：毒理学风险评估的革命：新方法策略（NAMs）与精准毒理学的整合进展

这篇综述系统阐述了新方法策略（NAMs）如何通过器官芯片（OoC）、多组学技术和计算毒理学（含QSAR模型与机器学习）突破传统动物实验局限，推动精准毒理学发展，同时指出模型复杂性不足、AI可解释性等瓶颈，展望了概率风险评估和暴露组学等未来方向。

　　

传统范式的局限与NAMs的崛起

传统毒理学依赖动物实验和简单体外模型，存在周期长、成本高、跨物种预测性差等缺陷。新方法策略（New Approach Methodologies, NAMs）通过人类生物学特异性模型，正重塑风险评估体系。

器官芯片：生理模拟的革命

器官芯片（Organ-on-a-Chip, OoC）技术通过微流体装置模拟肝、肾等器官的生理微环境，首次实现多器官互作研究。例如肺芯片可再现气-血屏障的机械应变，较传统单层细胞模型对纳米颗粒毒性的预测准确度提升60%。

多组学驱动的机制解析

整合基因组学、蛋白质组学和代谢组学数据，揭示了双酚A通过PPARγ/CEBPα通路干扰脂肪分化的新机制。代谢组分析发现丙烯酰胺暴露标志物N⁷-Gua加合物，为低剂量效应评估提供敏感指标。

计算毒理学的智能突破

基于深度学习的定量构效关系（QSAR）模型可处理10⁵量级化合物库，欧盟ETC项目验证其预测内分泌干扰物的AUC达0.89。但"黑箱"算法仍需发展SHAP等可解释性工具。

现存挑战与未来路径

当前NAMs面临四大瓶颈：1）肠芯片缺乏肠道菌群共培养系统；2）化学混合物协同效应量化困难；3）长时程低剂量暴露模拟不足；4）OECD测试指南更新滞后。新兴的AI暴露组学通过分析百万级暴露数据，有望建立个性化风险评估框架。

精准毒理学的实现路径

构建开放数据库（如US EPA's CompTox）和开发3D生物打印血管化组织，将推动从"一刀切"评估向人群亚组分层发展。欧盟PARC计划正建立NAMs验证路线图，加速监管转化。