FSP1通过还原外源性辅酶Q10抑制铁死亡缓解肠缺血再灌注损伤的机制研究

为解决肠缺血再灌注损伤（IRI）中铁死亡（ferroptosis）驱动的组织损伤问题，西安交通大学团队通过临床队列分析、动物模型和细胞实验，揭示FSP1通过还原辅酶Q10（CoQ10）抑制磷脂过氧化，从而缓解肠IRI的分子机制，为靶向FSP1-CoQ10轴的临床干预提供新策略。

　　

研究背景

肠缺血再灌注损伤（IRI）是肠梗阻、肠移植等临床急症的核心病理过程，其核心矛盾在于恢复血流后反而加剧组织损伤。传统研究聚焦于凋亡、坏死等细胞死亡形式，但近年发现铁死亡（ferroptosis，一种由磷脂过氧化驱动的程序性细胞死亡）在IRI中起关键作用。尽管已知ACSL4等基因参与其中，但如何靶向抑制铁死亡仍是未解难题。辅酶Q₁₀（CoQ₁₀）作为线粒体电子传递链组分和抗氧化剂，能否通过调控铁死亡缓解IRI尚不明确。

研究方法与技术

研究团队整合多维度技术：

1. 1.

   临床队列分析：收集97例肠系膜动脉栓塞患者血清和肠组织，检测CoQ₁₀与炎症指标相关性；

2. 2.

   动物模型：通过结扎肠系膜上动脉（SMA）构建小鼠IRI模型，结合CoQ₁₀预处理和AAV9-shFSP1肠道特异性敲降；

3. 3.

   细胞实验：利用CRISPR/Cas9构建FSP1/COQ2双敲除的Caco-2细胞，模拟缺氧/复氧（H/R）诱导的铁死亡；

4. 4.

   分子机制：靶向脂质组学、NADH消耗实验和共自氧化分析揭示FSP1还原CoQ₁₀的酶学特性。

研究结果

CoQ₁₀与肠IRI严重程度负相关

临床数据显示，低CoQ₁₀患者血清铁蛋白和IL-6等炎症因子水平更高，肠黏膜脂质过氧化（BODIPY染色）和病理损伤（Chiu评分）更严重。肠IRI组织CoQ₁₀合成酶COQ2表达显著降低。

铁死亡是长时缺血主导的细胞死亡形式

小鼠IRI模型揭示：短时缺血（15分钟）以凋亡/坏死为主，而≥60分钟缺血后，铁死亡标志物ACSL4上调，GPX4活性下降，伴随铁离子蓄积和谷胱甘肽（GSH）耗竭。

CoQ₁₀通过FSP1依赖途径抑制铁死亡

体外实验表明，FSP1敲除使肠上皮细胞对RSL3（GPX4抑制剂）诱导的铁死亡敏感。LC-MS/MS证实FSP1缺失导致还原型CoQ₁₀比例下降，而外源CoQ₁₀补充可挽救这一表型。分子对接显示FSP1通过Lys322/Ser342与CoQ₁₀结合（结合能-8.8 kcal/mol）。

AAV9-shFSP1逆转CoQ₁₀保护作用

肠道特异性敲降FSP1后，CoQ₁₀预处理无法改善IRI小鼠的肠屏障功能（ZO-1表达）、铁代谢紊乱或脂质过氧化（MDA水平）。

结论与意义

该研究首次阐明FSP1通过还原外源性CoQ₁₀生成抗氧化形式（泛醇），独立于GPX4通路抑制磷脂过氧化，从而缓解肠IRI。发表于《Journal of Advanced Research》的这项成果，不仅揭示了肠IRI中细胞死亡形式的时序规律（凋亡→坏死性凋亡→铁死亡），还为开发靶向FSP1-CoQ₁₀轴的临床疗法提供理论依据，尤其对需长时间缺血的手术（如肠移植）具有重要转化价值。