基于T2生物标志物梯度分析的重度哮喘患者生物制剂响应特征：数据驱动的生物标志物聚类研究

本研究通过24国注册数据，采用高斯有限混合模型对3675例重度哮喘患者进行T2生物标志物(BEC/FeNO/IgE)梯度聚类，揭示5类表型(T2参与度16.4%-10.0%)。发现抗-IL-5/5R在所有表型中均显著改善FEV1(最高差0.16L)和急性发作率，为低T2表型精准治疗提供新证据。

　　

在哮喘治疗领域，生物制剂的问世为重症患者带来了曙光，但一个关键谜题始终困扰着临床医生：为什么部分患者对现有生物制剂反应不佳？这背后可能隐藏着T2型炎症（Type 2 inflammation）生物标志物的梯度差异。当血液嗜酸性粒细胞计数(BEC)、呼出气一氧化氮(FeNO)和免疫球蛋白E(IgE)等指标呈现不同组合时，患者对治疗的响应可能大相径庭。这项发表在《The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice》的研究，犹如为这个"黑箱"投入一束光，通过大数据聚类揭示了T2连续谱上的治疗响应规律。

研究团队采用多国注册队列数据（24个国家3675例患者），运用高斯有限混合模型对BEC、FeNO、IgE进行五维聚类分析。通过比较生物制剂使用前后1年的临床结局，评估不同T2表型对各类生物制剂（抗IgE/抗IL-5/5R/抗IL4Rα）的响应差异。

【结果】

1. 1.

   生物标志物聚类：识别出T2参与度递增的5个集群（A-E），占比16.4%-10.0%。其中A集群BEC<150 cells/μL、FeNO<25 ppb，代表最低T2活性；E集群则呈现BEC≥300 cells/μL、FeNO≥50 ppb的典型高T2特征。

2. 2.

   治疗响应梯度：所有集群均显示生物制剂获益，但呈现明显梯度效应。典型如抗IL-5/5R治疗时，C集群FEV₁改善较A集群显著提高0.16L（95%CI 0.08-0.25），急性发作风险降低约40%。而抗IgE和抗IL4Rα的集群间差异较小。

3. 3.

   表型特异性：高T2集群在肺功能改善方面优势明显，但令人惊讶的是，低T2集群同样展现临床获益——哮喘未控制比值比(OR)普遍降至0.6左右，提示现行生物制剂对非典型T2通路可能存在未知作用机制。

【结论与意义】

这项研究首次在真实世界证实T2生物标志物梯度与生物制剂疗效的定量关系，为精准分型治疗奠定基础。特别重要的是，发现现有生物制剂对低T2表型仍具临床价值，但改善幅度有限，提示需要开发针对非典型通路的新靶点（如IL-33/TSLP）。由Eileen Wang等学者构建的这个表型框架，不仅解释了临床观察到的疗效异质性，更指引着未来生物制剂研发方向——就像为哮喘治疗绘制了份"分子等高线图"，让医生能根据患者所处的T2海拔高度，选择最佳攀登路径。