肠神经元-胃癌类器官共培养模型揭示胃癌代谢脆弱性及神经元调控机制

本研究通过CRISPR筛选结合患者来源胃癌类器官模型，发现脂质代谢关键酶乙酰辅酶A羧化酶(ACACA)和羊毛甾醇合成酶(LSS)是胃癌治疗新靶点。研究人员构建肠神经元-肿瘤共培养系统，揭示神经元通过上调ACACA表达增强LSS抑制剂RO 48-8071敏感性，为胃癌精准治疗提供代谢标志物和联合治疗策略。该成果发表于《Cell Stem Cell》，为肿瘤微环境研究提供创新模型。

　　

胃癌作为全球高发恶性肿瘤，传统治疗面临耐药和复发挑战。肿瘤微环境中神经元浸润与不良预后相关，但神经元如何调控胃癌代谢的机制尚不明确。更关键的是，常规二维细胞模型无法模拟体内肿瘤的代谢特征，导致临床前研究发现的有效靶点在临床试验中频频失败。这些瓶颈问题促使香港大学Alan S.L. Wong团队开展这项创新研究。

研究主要采用四项关键技术：1) 基于患者来源胃癌类器官(PDO)的基因组CRISPR筛选；2) 肠神经元与类器官的直接/间接共培养系统；3) 脂质组学和代谢流分析；4) 体内外基因编辑验证模型。样本来源于香港大学建立的胃癌类器官生物库，涵盖不同分子亚型。

CRISPR筛选揭示器官依赖性代谢弱点
通过全基因组CRISPR筛选比较类器官与细胞系，发现ACACA和LSS等脂质代谢基因在类器官中特异性必需。类器官对ACC抑制剂ND646(IC₅₀=0.12μM)和LSS抑制剂RO 48-8071(IC₅₀=20nM)高度敏感，敏感度比细胞系高255倍。

神经元重塑肿瘤代谢景观
肠神经元共培养上调胃癌类器官ACACA表达，使ND646耐药性增加207倍，却使RO 48-8071敏感性提升6.3倍。机制上，神经元分泌组激活SREBP1通路，促进脂肪酸合成关键酶表达。

ACACA表达决定治疗响应
CRISPR筛选发现ACACA敲除使类器官对RO 48-8071耐药。临床数据分析显示ACACA高表达患者可能更适合LSS靶向治疗，为精准医疗提供生物标志物。

体内验证代谢靶点价值
ACACA或LSS敲除使移植瘤体积缩小70%。RO 48-8071(40mg/kg)治疗使HGC-27移植瘤生长抑制率达82%，且未出现明显毒性。

这项研究突破性地揭示：1) 类器官模型能捕捉到细胞系无法检测的代谢依赖性；2) 神经元通过代谢重编程影响药物敏感性；3) ACACA可作为LSS抑制剂疗效预测标志物。该成果不仅为胃癌治疗提供ACACA/LSS双靶点策略，更建立了研究神经-肿瘤互作的新范式，对理解肿瘤微环境代谢调控具有广泛启示意义。研究提出的"根据ACACA表达水平选择ACC或LSS抑制剂"的精准治疗框架，已申请国际专利，为转化医学提供新方向。