口腔噬菌体组学揭示牙龈卟啉单胞菌噬菌体与肥胖及2型糖尿病的关联

本研究针对口腔病毒组在代谢疾病中的作用机制这一科学盲区，建立了包含24,440个噬菌体OTUs的人类口腔病毒组数据库（HOVD）。通过分析220名肥胖伴/不伴2型糖尿病（T2D）患者的样本，发现T2D患者口腔病毒多样性降低、口腔-肠道病毒传播增强，并首次鉴定出靶向牙周致病菌牙龈卟啉单胞菌（P. gingivalis）的噬菌体及其内溶素，证实三种内溶素混合物可显著抑制病原菌生长，为T2D相关牙周炎治疗提供了新策略。

　　

在人体复杂的微生物生态系统中，口腔作为仅次于肠道的第二大微生物栖息地，其病毒组分的认知长期存在巨大空白。尽管既往研究揭示了口腔细菌与全身疾病的关联，但占微生物群落90%以上的病毒——尤其是噬菌体——在健康与疾病中的作用仍是未解之谜。这种认知缺口严重制约了我们对牙周炎与2型糖尿病（T2D）等代谢疾病共病机制的理解。

正是基于这一背景，由Tiansong Xu、Xianyue Jiao等学者组成的研究团队在《Cell Reports Medicine》发表了开创性研究。他们聚焦于一个关键科学问题：口腔噬菌体是否通过调控病原菌（如牙龈卟啉单胞菌P. gingivalis）参与T2D的发生发展？这个问题直击当前医学界两大痛点——全球约5.37亿T2D患者饱受并发症困扰，而牙周炎作为其常见合并症，传统抗生素治疗面临耐药性挑战。

为系统解答这些问题，研究团队首先构建了人类口腔病毒组数据库（HOVD），整合来自9个国家3,000余份样本的宏基因组数据。通过创新的生物信息学流程（iVirP）和实验验证相结合的策略，分析了220名中国肥胖患者（含158例T2D）的口腔和肠道样本。关键技术包括：病毒基因组组装与质量评估（CheckV）、宿主预测（VirHostMatcher）、功能注释（KEGG/TIGRFAM/Pfam/VOGDB）、内溶素活性检测等。

主要研究发现

口腔病毒组特征图谱

建立的HOVD包含24,440个噬菌体操作分类单元（vOTUs）和83种真核病毒，其中15.7%为完整基因组。值得注意的是，96.6%的噬菌体在科水平未被分类，凸显该领域认知空白。宿主预测显示21.1%的噬菌体以链球菌为宿主，而牙龈卟啉单胞菌噬菌体仅占0.02%。

T2D相关病毒组紊乱

肥胖伴T2D患者呈现显著的口腔病毒多样性降低（p=0.0029），且病毒-细菌互作网络连接度降低（平均度3.299 vs 2.75）。更引人注目的是，这些患者口腔-肠道病毒传播增强，共享vOTUs数量较对照组增加50%（20,710 vs 13,812）。

牙龈卟啉单胞菌噬菌体的发现

通过基因组相似性分析（d²*<0.2），鉴定出5个高特异性靶向P. gingivalis的噬菌体vOTUs。其中OPD_2796_12等3个噬菌体的内溶素在0.25μM浓度下即可显著抑制病原菌生长（效果接近溶菌酶对照）。

这项研究的意义在于三方面突破：首次建立全面口腔病毒组资源库，揭示T2D中口腔-肠道病毒传播新机制，并开发出靶向牙周病原体的精准治疗工具。特别是噬菌体内溶素的成功验证，为打破抗生素耐药困境提供了替代方案。未来研究可进一步探索这些噬菌体在调控宿主免疫和代谢中的作用，推动"口腔病毒组-全身疾病"干预策略的临床转化。