植物源性叶黄素类物质玉米黄质通过增强CD8+ T细胞功能提升肿瘤免疫治疗效果

本研究突破性地揭示了膳食类胡萝卜素玉米黄质（ZEA）通过促进T细胞受体（TCR）复合物形成、激活Ca2+-NFAT和NF-κB信号通路，显著增强CD8+ T细胞抗肿瘤活性的新机制。该发现为联合膳食补充与免疫检查点抑制剂（ICI）或TCR-T细胞疗法提供了理论依据，发表于《Cell Reports Medicine》。

　　

在肿瘤免疫治疗领域，如何有效激活CD8⁺ T细胞功能始终是核心挑战。尽管免疫检查点抑制剂（ICI）已取得显著疗效，但响应率有限且易产生耐药性。与此同时，饮食与免疫系统的相互作用虽被广泛关注，但具体营养素如何精确调控抗肿瘤免疫的分子机制仍是未解之谜。这一科学问题的破解，将为开发新型免疫治疗辅助策略提供全新思路。

Freya Q.Zhang等研究团队在《Cell Reports Medicine》发表的研究，首次揭示植物源性营养素玉米黄质（zeaxanthin, ZEA）——常见于玉米、绿叶蔬菜中的类胡萝卜素——具有独特的免疫调节功能。通过构建血液营养素化合物库筛选，研究人员意外发现ZEA能特异性增强CD8⁺ T细胞的细胞毒性，而其结构类似物叶黄素（lutein, LUT）则无此效应。这一发现打破了传统认为类胡萝卜素仅具抗氧化功能的认知，开辟了膳食免疫调控的新维度。

研究采用多组学联用技术：1）基于KAS-seq（kethoxal-assisted single-stranded DNA sequencing）的转录动态分析揭示TCR信号通路激活；2）磷酸化抗体阵列检测关键信号分子；3）人源化TCR-T细胞模型验证临床转化潜力；4）使用C57BL/6小鼠构建B16F10黑色素瘤和MC38结肠癌模型评估体内疗效。实验样本包括20例健康供体外周血单个核细胞（PBMCs）和3种人源肿瘤细胞系（A375、U266、U87）。

Zeaxanthin enhances cytotoxicity of CD8⁺ T cells and anti-tumor immunity

研究发现口服ZEA（500 mg/kg）显著抑制小鼠B16F10和MC38肿瘤生长，且该效应依赖CD8⁺ T细胞——CD8⁺ T细胞耗竭完全取消ZEA的抗肿瘤作用。流式细胞术显示ZEA特异性增加肿瘤浸润CD8⁺ T细胞比例（提升2.1倍），并上调其活化标志物CD69、细胞因子IFNγ和TNF-α分泌。值得注意的是，ZEA还能减少终末耗竭型CD8⁺ T细胞亚群，同时促进Th1细胞而抑制Treg细胞，优化肿瘤免疫微环境。

ZEA engages the T cell receptor complex

机制研究发现ZEA通过其独特的对称共轭多烯结构（β-离子环）与TCR复合物直接结合。光亲和标记实验证实ZEA探针可特异性富集TCRα、TCRβ和CD3ζ亚基。共聚焦显微镜显示ZEA处理5分钟即可促进TCRβ-CD3ε-CD28簇集，而结构类似物LUT无此作用。这种物理性相互作用解释了为何仅ZEA能增强TCR信号传导。

ZEA-mediated CD8⁺ T cell activation involves intracellular Ca²⁺ signaling

通过磷酸化蛋白质组学，研究揭示ZEA激活Lck-ZAP70-LAT信号轴，进而增强PLCγ活性和胞内Ca²⁺释放（Fluo-4检测增加3.2倍）。关键的是，使用PLCγ抑制剂3-nitrocoumarin或钙调磷酸酶抑制剂cyclosporine A可完全阻断ZEA的促效应功能，证实Ca²⁺-NFAT通路的核心地位。同时，NF-κB抑制剂INK4也取消ZEA效应，而ERK/JAK抑制剂无效，表明ZEA通过协同激活Ca²⁺-NFAT和NF-κB双通路发挥作用。

ZEA augments T cell-based therapies

临床转化研究表明，ZEA与抗PD-1联用产生协同效应（联合指数CI=0.885），使MC38肿瘤体积减少68%。更引人注目的是，ZEA处理使人源NY-ESO-1特异性TCR-T细胞对A375黑色素瘤的杀伤效率提升2.3倍，且该效应在三种不同肿瘤类型（黑色素瘤、多发性骨髓瘤、胶质母细胞瘤）中均得到验证。

这项研究首次阐明植物源性营养素ZEA通过"TCR复合物稳定-Ca²⁺信号激活-效应功能增强"的三级作用机制，突破传统营养学认知边界。其发现具有三重意义：1）为"膳食-免疫"互作提供分子证据，建议肿瘤患者增加玉米、菠菜等ZEA富含食物的摄入；2）开发出基于TCR复合物调控的新型免疫增强策略；3）为克服ICI耐药性提供可行方案——小鼠模型中ZEA使抗PD-1疗效提升40%。未来研究可进一步优化ZEA衍生物结构，或探索其与CAR-T等其它免疫疗法的联合应用。