综述：HMGB1蛋白的内在无序和模糊相互作用驱动其多功能性

这篇综述深入探讨了高迁移率族蛋白B1（HMGB1）通过其内在无序区域（IDRs）介导的"模糊相互作用"（fuzzy interactions）实现多功能性的分子机制。作为典型的"模糊蛋白"，HMGB1的酸性C端尾部（acidic IDR）通过动态多价相互作用调控其与DNA、组蛋白、TLR4·MD2复合物及CXCL12/CXCR4等靶点的结合，在染色质重塑、自噬（autophagy）和炎症信号（如NETosis）中发挥核心作用。这种构象异质性（conformational heterogeneity）为开发靶向HMGB1结构域和IDRs的疾病干预策略提供了新视角。

　　

HMGB1：构象多变的分子多面手

高迁移率族蛋白B1（HMGB1）堪称蛋白质界的"变形金刚"，其214个氨基酸组成的序列中暗藏玄机——两个结构保守的HMG盒（box A:14-77；box B:101-163）与占全长40%的内在无序区域（IDRs）共同构成了动态平衡的分子机器。这种独特的结构特征使其能在细胞核、胞质和胞外三个战场切换身份：在核内作为DNA分子伴侣协助核小体重塑；在胞质通过结合beclin-1调控自噬；当被动释放至胞外时，则化身损伤相关分子模式（DAMP）向免疫系统传递危险信号。

氧化还原驱动的分子变形记

HMGB1的三种氧化状态犹如三副面孔：完全还原态（frHMGB1）通过Cys23-Cys45分子内二硫键（dsHMGB1）直至完全氧化态，每种形态对应独特的功能开关。frHMGB1在早期炎症中激活CXCR4受体，而dsHMGB1则偏好结合TLR4·MD2复合物触发慢性炎症。这种氧化还原敏感的转换机制，通过三个半胱氨酸（Cys23、Cys45、Cys106）的化学修饰实现精准调控。

酸性尾巴的智能阻尼效应

C端30个天冬氨酸/谷氨酸组成的酸性IDR堪称HMGB1的"智能遥控器"。通过长程静电作用，这个带负电的柔性区域像磁铁般吸附在带正电的HMG盒表面，形成"自抑制"状态。单分子FRET实验揭示，去除酸性IDR的HMGB1对DNA的弯曲能力增强100倍，但这种看似更强的结合实则降低了靶标搜索效率——就像卸下刹车的赛车更容易偏离赛道。这种动态平衡使HMGB1能在生理条件下快速扫描DNA，同时避免被非功能性核酸"诱饵"捕获。

组蛋白的分子探戈

在染色质舞台上，HMGB1的酸性IDR与组蛋白 tails 跳着精妙的双人舞。它与组蛋白H3的N端尾巴相互作用时，能促进核小体DNA解缠绕；而与连接组蛋白H1的碱性尾巴邂逅时，则引发取代反应，增加核小体动态性。冷冻电镜研究显示，这种模糊相互作用可能创造特殊的染色质微环境，为转录机器开辟通道。

炎症信号中的变形战术

当HMGB1进入胞外战场，其酸性IDR展现惊人的适应能力：中性粒细胞弹性蛋白酶可特异性切割其170-180位点，释放酸性IDR从而增强dsHMGB1与TLR4的结合力。而糖尿病药物二甲双胍的妙处在于，它能像"分子创可贴"般直接粘附酸性IDR，阻断其促炎活性。最令人称奇的是frHMGB1与趋化因子CXCL12的互动——溶液NMR和SAXS分析显示，酸性IDR形成带负电的"结合云"，通过动态捕获CXCL12分子形成1:1的模糊复合物，进而改变CXCR4受体的构象并增强信号输出。

相分离中的液态魔法

HMGB1的酸性IDR还赋予其参与液-液相分离（LLPS）的绝技。这种多价相互作用驱动的自组装特性，在细胞应激时可能形成特殊的核内凝聚体。当酸性IDR被精氨酸富集序列取代时，会导致异常的相分离现象，这与某些人类畸形综合征密切相关。

治疗靶点的黄金矿脉

HMGB1的构象可塑性为药物开发提供了独特机遇：甘草酸可靶向其HMG盒抑制细胞因子活性；二氟尼柳能阻断HMGB1/CXCL12异源复合物形成；而针对酸性IDR的多肽抑制剂正在研发中。未来研究需阐明其IDRs如何感知微环境变化，以及特定构象亚群如何精确调控下游通路——这些发现或将开辟靶向"模糊相互作用"的新药研发范式。