基于Knockoff方法的条件性转录组关联研究提升易感基因鉴定效能

针对传统转录组关联研究(TWAS)忽略基因间互作及假阳性率高的问题，研究人员开发了TWASKnockoff框架。该方法通过整合GWAS摘要统计与eQTL数据，采用条件独立性检验和Knockoff技术，在2型糖尿病(T2D)研究中实现更优的假发现率(FDR)控制与检测效能提升。

　　

这项突破性研究提出TWASKnockoff创新框架，革命性地改进了转录组关联分析(TWAS)的可靠性。传统方法仅评估单个基因与性状的边际关联，而新方案通过条件独立性检验，巧妙解决了相邻基因表达相关性及遗传变异连锁不平衡带来的干扰。

研究团队采用参数化 bootstrap 采样技术估算所有遗传元件（包括顺式预测基因表达水平(cis-predicted expression)和基因型变异）的相关矩阵，随后应用Knockoff推断方法，在严格控制假发现率(FDR)的前提下精准锁定易感基因。在模拟实验和2型糖尿病(T2D)实际数据分析中，该方法展现出显著优势：相比传统技术，在相同FDR阈值下检测效能提升达30%，且能有效区分真实关联与由连锁不平衡造成的假阳性信号。

该成果为复杂疾病遗传机制研究提供了更精确的分析工具，特别适用于存在高度基因共表达区域的疾病如代谢性疾病和神经系统 disorders。Knockoff技术的创造性应用，使得研究人员首次能在转录组层面实现多基因条件下的因果推断，为精准医学时代的分子诊断靶点筛选奠定了方法学基础。