脂质纳米颗粒关键质量属性与体内命运：从理化特性到精准递送策略

脂质纳米颗粒(LNPs)作为基因药物和小分子递送载体，其治疗效能优化需阐明药代动力学(PK)与理化特性的关联。本文系统综述了粒径、表面电位、配体化学等关键属性如何影响LNPs体内命运，通过分析不同给药途径下LNPs与生物屏障的互作机制，为靶向递送和减少脱靶效应提供设计框架，对推进核酸药物递送系统开发具有重要指导价值。

　　

在药物递送领域，脂质纳米颗粒(LNPs)正成为革命性的"智能快递员"，它们能像特洛伊木马般将脆弱的大分子药物安全送达人体细胞。从新冠mRNA疫苗的成功应用，到肿瘤靶向治疗的突破性进展，LNPs已展现出惊人的临床潜力。然而令人惊讶的是，这些纳米"快递员"的送货效率仍低得可怜——超过99%的药物会在运输途中"迷路"。这就像用万吨巨轮运送珍宝，最终却只有几克能到达目的地。究竟是什么在阻碍LNPs精准投递？如何优化这些纳米载体的"导航系统"？这正是Jiaxing Di、Yuhong Xu和Tonglei Li团队在《Asian Journal of Pharmaceutical Sciences》上发表的研究要解决的核心问题。

研究人员采用多学科交叉方法，通过系统文献荟萃分析整合了LNPs药代动力学数据，运用体外屏障模型和体内成像技术（包括小动物活体荧光成像和单光子发射计算机断层扫描）追踪不同理化特性LNPs的体内轨迹，并建立质量属性-体内命运关联模型。研究队列涵盖临床前动物模型和人体药代动力学数据。

3.1 口服给药
研究发现口服LNPs需突破胃酸、消化酶和肠粘膜三重关卡。当粒径控制在50-200nm且带负电（如-18mV）时，能通过派尔集合淋巴结吸收。典型案例如Song等设计的200nm含磷脂酸LNPs，成功将IL-22 mRNA递送至结肠粘膜，为炎症性肠病治疗提供新思路。

3.2 吸入给药
肺泡表面积大的特性使40nm带正电LNPs（含55% DMG-PEG 2000）展现最佳肺部分布。Dahlman团队证实这类制剂能克服黏液纤毛清除屏障，实现高效mRNA肺靶向。

3.3 透皮给药
20-200nm的LNPs可穿透角质层，其中20nm颗粒能深入毛囊。研究揭示这些"纳米穿透者"通过松弛角质细胞、形成单分子层来促进药物渗透，为皮肤病治疗开辟新途径。

3.4 局部注射
60-100nm的LNPs在肌肉注射后优先进入淋巴系统。数据显示粒径与吸收呈负相关——40nm颗粒淋巴摄取率高达76%，而大颗粒则滞留于注射部位。这一发现为疫苗设计提供了关键参数。

3.5 静脉注射
系统研究揭示了"100nm法则"：该尺寸范围的LNPs能平衡循环时间（60% 4小时后仍在血中）与肝脏逃逸。表面化学分析表明，3-5mol% PEG修饰可减少网状内皮系统摄取，而pKa≈6.4的离子化脂质最利于内涵体逃逸。

在细胞互作层面，研究团队发现氧化胆固醇能使LNPs靶向肝窦内皮细胞，而甘露糖修饰可特异性靶向肝脏正弦内皮细胞。但靶向配体存在"三重矛盾"：内化慢、清除快、药物易被溶酶体降解。

该研究特别强调LNPs药代动力学的特殊性——需区分"载药颗粒"、"空载体"、"游离药物"三种形态。通过建立超速离心-色谱联用等分析方法，团队成功解析了各形态的动力学过程，为精准评价递送效率奠定基础。

这项研究构建了首个系统的LNPs"设计-属性-命运"知识框架，揭示出不同给药途径下的关键质量属性调控规律。其重要意义在于：为核酸药物递送系统开发提供理性设计原则；建立了跨研究数据的可比性标准；提出的PK驱动设计理念将加速临床转化。正如作者所言，这项研究"像为LNPs绘制了一幅精准的体内导航地图"，为下一代智能递送系统的开发指明了方向。