综述：靶向蛋白降解中的分子胶与蛋白水解靶向嵌合体：机制、进展与治疗潜力

这篇综述系统阐述了靶向蛋白降解（TPD）领域两大前沿策略——分子胶（Molecular Glues）和蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs）的机制差异与协同价值。通过对比单/双功能分子设计、E3泛素连接酶（如cereblon）招募模式及催化特性，揭示其突破"不可成药"靶点（如转录因子IKZF1/3）的独特优势，为血液肿瘤、自身免疫病等难治性疾病提供全新治疗范式。

　　

结构功能差异的化学基础

分子胶作为分子量不足500Da的单功能小分子，通过诱导E3泛素连接酶与靶蛋白（POI）的界面重构发挥作用，典型代表沙利度胺及其衍生物（如来那度胺）能重塑cereblon E3连接酶复合物对转录因子IKZF1/3的识别能力。相比之下，PROTACs采用"双头龙"式设计：一端结合POI（如AR、ER等核受体），另一端招募VHL或CRBN等E3连接酶，中间通过优化长度的聚乙二醇（PEG） linker连接，形成降解复合物的效率高度依赖linker刚性与溶剂可及性。

治疗领域的突破性进展

在血液肿瘤领域，分子胶药物已实现临床转化里程碑——来那度胺通过降解IKZF1/3使多发性骨髓瘤5年生存率提升40%。PROTACs则在前列腺癌中展现优势，ARV-110通过靶向雄激素受体（AR）的LBD结构域，在去势抵抗性患者中实现肿瘤消退。值得注意的是，分子胶因分子量优势更易穿透血脑屏障，而PROTACs的模块化设计允许快速迭代针对激酶（如BTK）的降解剂。

技术瓶颈与创新方向

分子胶发现仍依赖表型筛选，计算化学辅助的界面预测工具（如AlphaFold-Multimer）正加速理性设计。PROTACs面临"分子肥胖症"挑战，新型细胞穿透肽（CPP）递送系统可改善其口服生物利用度。前沿研究开始探索溶酶体降解途径，如LYTACs技术通过靶向膜受体实现胞外蛋白清除。

临床转化的关键考量

降解剂特有的"事件驱动"药效学要求重新定义临床试验终点——传统IC₅₀指标被DC₅₀（降解半数浓度）取代。耐药性机制也呈现差异：分子胶易受E3连接酶突变影响，而PROTACs可能诱发靶蛋白表位变异。最新开发的分子胶-PROTAC杂交分子（如CELMoDs）正尝试整合两者优势。

未来发展的多维拓展

空间定位降解技术（如基于HaloTag的靶向嵌合体）可实现亚细胞器特异性降解。人工智能驱动的degron序列预测将扩大可降解靶点范围。值得关注的是，分子胶已被改造为调控蛋白质相互作用的分子开关，而PROTACs技术正衍生出自噬靶向嵌合体（AUTAC）等新分支，彰显TPD技术平台强大的可扩展性。