综述：蛋白质聚集体结构如何影响解聚机制

这篇综述系统阐述了蛋白质错误折叠形成的聚集体（包括淀粉样纤维和不定形聚集体）的结构特征及其对分子伴侣（如sHsps、Hsp70和Hsp100等）介导的解聚过程的影响机制，揭示了聚集体异质性与细胞蛋白质稳态（proteostasis）网络的动态互作关系，为神经退行性疾病治疗策略开发提供理论基础。

　　

蛋白质折叠与解聚的分子博弈

在细胞复杂拥挤的环境中，蛋白质折叠过程常出现错误，导致错误折叠和聚集现象。这些聚集体根据结构特征主要分为两类：具有高度有序交叉β-片层结构的淀粉样纤维，以及结构不规则的松散不定形聚集体。值得注意的是，这两种聚集体往往同时存在，且可能相互转化。

分子伴侣的防御体系

面对蛋白质聚集的威胁，细胞进化出了精密的蛋白质质量控制体系——蛋白质稳态网络。其中，小热休克蛋白（sHsps）作为第一道防线，通过应激诱导的解聚形成活性二聚体，结合在聚集蛋白表面阻止进一步聚集。sHsps与不同聚集体的相互作用方式各异：对于淀粉样纤维，主要通过α-结晶素结构域（ACD）的疏水沟结合；而对不定形聚集体，则更依赖其灵活的N端和C端结构域。

Hsp70系统作为核心解聚引擎，在Hsp40辅助下通过"熵拉力"机制发挥作用。ATP水解驱动的构象变化使Hsp70能够从聚集体表面提取多肽片段。研究发现，Hsp70在淀粉样纤维末端形成的局部高浓度集群可产生约46皮牛顿的拉力。

原核生物特有的双伴侣解聚系统

细菌、真菌和植物中特有的Hsp100/Hsp70双伴侣系统展现出更强的解聚能力。Hsp100作为AAA+ATP酶超家族成员，形成六聚体通道结构。当Hsp70将底物蛋白转移至Hsp100后，ATP水解驱动的多肽穿线运动可产生定向拉力，这种协同作用使系统能够瓦解更为顽固的聚集体。

结构决定命运：聚集体的动态演变

研究表明，聚集体内部结构的紧实程度是决定其解聚难易的关键因素。早期形成的松散聚集体因暴露更多结合位点而易于解聚，而随着时间推移，内部单体的压缩和界面致密化会显著增强聚集体的稳定性。这种结构演变解释了为何不同"年龄"的聚集体对分子伴侣的敏感性存在显著差异。

液液相分离（LLPS）形成的生物分子凝聚体为聚集过程提供了新的维度。这些无膜细胞器通过弱的多价相互作用富集蛋白质，可能成为淀粉样纤维和不定形聚集体形成的"孵化器"。在阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病中，Tau和α-突触核蛋白等蛋白的病理聚集就被认为与LLPS过程密切相关。

技术突破推动机制解析

面对聚集体异质性和动态性带来的研究挑战，单粒子荧光爆发光谱（BAS）、冷冻电镜等新兴技术正提供前所未有的解析能力。结合计算模型和机器学习方法，研究者们正在建立更精确的聚集体结构-解聚活性关系模型，为开发针对神经退行性疾病的治疗策略奠定基础。

这些发现不仅深化了对蛋白质质量控制机制的理解，也为解决生物制药中包涵体蛋白回收等工业难题提供了新思路。随着研究的深入，调控蛋白质聚集-解聚平衡可能成为治疗多种疾病的新靶点。