活性氧响应性瑞喹莫德前药纳米颗粒重编程巨噬细胞并增强膀胱癌免疫检查点抑制剂治疗

本文创新性构建了ROS（活性氧）响应性瑞喹莫德（R848）前药纳米递送系统（R-P@APM-DPs），通过靶向CD206+ M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）并激活TLR7/8通路，成功将免疫抑制性TME逆转为免疫支持性微环境。该策略实现了34.3%的高载药量，在MB49膀胱癌模型中显著提升CD8+/CD4+ T细胞浸润，与抗PD-1联用展现出协同抗肿瘤效应，为克服ICI（免疫检查点抑制剂）治疗耐药提供了新思路。

　　

Highlight
生物信息学分析揭示膀胱癌患者中M2型巨噬细胞浸润与免疫抑制微环境及不良预后的显著相关性。通过TCGA数据库和患者样本分析，我们发现CD206⁺ M2型TAMs与CD8⁺ T细胞呈负相关，这为靶向巨噬细胞重编程提供了临床依据。

Conclusions
本研究成功开发了具有ROS响应特性的R848前药策略，通过以下机制增强ICI疗效：(1)采用苯硼酸频哪醇酯前药设计，实现肿瘤微环境特异性释药；(2)甘露糖修饰的纳米颗粒(R-P@APM-DPs)实现34.3%的创纪录载药量；(3)在MB49模型和患者来源类器官中证实其与抗PD-1的协同作用，显著提升M1型巨噬细胞比例并降低免疫抑制细胞数量。该策略为改善膀胱癌免疫治疗响应率提供了转化潜力。