糖基化奎宁嵌段共聚物通过胶体稳定性和细胞靶向性提升mRNA递送效率

为解决PEG化核酸递送载体胶体稳定性与细胞摄取效率的矛盾，明尼苏达大学团队开发了葡萄糖/半乳糖替代PEG的奎宁二嵌段共聚物。通过混合73种配方筛选出47种亚微米颗粒，证实糖基稳定剂在mRNA结合、细胞摄取和转染效率上优于传统PEG化体系，为靶向递送提供新策略。

　　

在基因治疗领域，mRNA递送系统的开发始终面临"稳定性和效率不可兼得"的困境。传统采用聚乙二醇(PEG)修饰虽能改善纳米颗粒的胶体稳定性，却因其"隐形效应"导致细胞摄取率下降。奎宁(quinine)基聚合物虽具有优异的核酸结合能力，但疏水性常引发颗粒聚集(>1000 nm)，严重制约其临床应用。

明尼苏达大学Nicholas W. Kreofsky团队在《Biomacromolecules》发表的研究中，创新性地用葡萄糖(glucose)和半乳糖(galactose)替代PEG作为亲水嵌段，与五种疏水奎宁聚合物按不同比例混合，构建了包含73种配方的递送系统库。通过高通量筛选获得47种粒径<1 μm的稳定复合物，揭示了糖基化修饰在平衡颗粒稳定性和生物活性方面的独特优势。

关键技术包括：1) 原子转移自由基聚合(ATRP)合成二嵌段聚合物；2) 动态光散射(DLS)表征粒径和Zeta电位；3) 凝胶阻滞实验评估mRNA结合能力；4) 流式细胞术定量细胞摄取效率；5) 荧光素酶报告基因检测转染性能。

生物物理特性调控

通过调节葡萄糖/半乳糖嵌段与奎宁聚合物的混合比例(20-80%)，实现粒径从120 nm到800 nm的精确控制。其中含50%葡萄糖嵌段的配方表现出最优的mRNA保护能力，核酸结合效率达95%以上。

细胞摄取机制突破

糖基化配方在A549细胞中的摄取效率比PEG对照组高3.7倍，半乳糖修饰体系更在肝细胞系HepG2中显示出特异性识别潜力，这归因于去唾液酸糖蛋白受体(ASGPR)的介导作用。

转染性能优化

在mRNA表达实验中，葡萄糖稳定剂的荧光素酶活性达到1.2×10⁸ RLU/mg，比商业试剂Lipofectamine 2000高两个数量级。半乳糖修饰体系在肝细胞中的特异性表达效率提升尤为显著。

该研究开创性地证明：1) 碳水化合物可替代PEG解决"稳定-摄取"悖论；2) 糖类型选择赋予细胞靶向能力；3) 模块化混合策略实现性能精准调控。这种"糖-奎宁"协同设计为核酸药物递送提供了新范式，其可扩展的聚合物库构建方法更推动了个性化基因治疗的发展。尤其值得注意的是，半乳糖介导的肝靶向性为肝炎、肝癌等疾病的精准治疗开辟了新途径。