靶向NMDA受体的香料生物活性成分探索：基于计算与实验方法发现神经功能障碍治疗新先导化合物

本文通过计算机辅助药物发现（CADD）技术，结合分子对接（molecular docking）、分子力学（MM）和分子动力学（MD）模拟，筛选134种香料来源的生物活性成分靶向N-甲基-d-天冬氨酸（NMDA）受体，发现姜黄素（IC50 2.36?μM）与槲皮素的潜在抑制活性，并通过生物等排体替换策略优化其血脑屏障（BBB）穿透性，为阿尔茨海默病（AD）等神经退行性疾病的治疗提供新思路。

　　

亮点
NMDA靶蛋白（N-methyl-d-aspartate receptor）制备
NMDA受体（PDB ID: 5H8N，含GluN1/GluN2A亚基）的X射线晶体结构通过薛定谔软件"蛋白制备工作流"优化，包括氢原子添加、缺失环补全及生理pH值环境调整。

分子对接
如图2所示，NMDA受体（5H8N复合5YD配体）经格点生成和重对接验证（RMSD=1??）后，对香料成分库进行高通量虚拟筛选（HTVS），姜黄素和槲皮素显示出优于美金刚（memantine）的结合潜力。

体外ELISA分析
NMDA免疫测定（图6）显示，美金刚IC₅₀为736.48?nM，而姜黄素IC₅₀为2.36?μM。天然产物的低生物利用度可能是活性差异的主因。

生物等排体替换策略
通过薛定谔"配体设计模块"分析姜黄素结构，生成150种生物等排体（图7）。经分子对接和力学评估，筛选出5种优化BBB穿透性的候选分子，其中最优分子通过MD模拟验证。

结论
本研究首次系统揭示姜黄素与NMDA受体的结合模式，并通过生物等排体改造策略突破其成药性瓶颈，为神经退行性疾病药物开发提供新工具分子。