综述：靶向TRK（原肌球蛋白受体激酶）共抑制剂的癌症治疗研究新进展

这篇综述系统梳理了多靶点TRK（原肌球蛋白受体激酶）抑制剂在癌症治疗中的最新进展，重点探讨了通过共抑制TRK与ALK、c-Met、RET等靶点克服耐药性、提升疗效的策略，并总结了双靶点抑制剂的结构设计、合成反应及生物活性数据，为开发新一代抗肿瘤药物提供了重要参考。

　　

TRK/ALK双靶点抑制剂
ALK（间变性淋巴瘤激酶）作为受体酪氨酸激酶，与TRK共抑制可显著增强对非小细胞肺癌等恶性肿瘤的疗效。临床已批准的ALK抑制剂如劳拉替尼（lorlatinib）和克唑替尼（crizotinib）通过结合ATP口袋发挥作用，而TRK/ALK双靶点抑制剂如TPX-0005（repotrectinib）能同时克服溶剂前沿突变（如TRKA^G595R）和守门员突变（如TRKA^F589L），但其对xDFG突变（如TRKC^G696A）的活性仍有限。

TRK与其他靶点的协同抑制
研究表明，TRK与c-Met、RET、EGFR等靶点的共抑制可阻断多条致癌通路。例如，同时靶向TRK和BDNF（脑源性神经营养因子）能有效抑制PI3K-AKT和RAS-MAPK信号传导，延缓神经母细胞瘤进展。此外，FLT3和Aurora激酶的共抑制在急性髓系白血病中显示出协同凋亡效应。

挑战与未来方向
尽管双靶点抑制剂在减少毒性、改善药代动力学方面优势显著，但靶点选择性和脱靶效应仍需优化。未来研究应聚焦于新型变构抑制剂（如Ⅲ型TRK抑制剂）和针对旁路耐药机制（如KRAS突变）的联合策略，以扩大“泛癌”治疗的适用人群。

结论
TRK共抑制剂代表了癌症精准治疗的重要突破，但其临床转化仍面临耐药突变和异质性肿瘤微环境的挑战。通过整合结构生物学与人工智能预测，有望加速下一代多靶点抗肿瘤药物的开发。