人类小胶质细胞响应组学：揭示健康与疾病状态下小胶质细胞动态转录图谱的关键资源

本研究通过建立人类小胶质细胞刺激转录组数据库（MiGaSTi），对67名供体的398个样本进行多刺激（LPS/IFNγ/R848等）转录组分析，首次系统绘制了人源小胶质细胞对炎症/修复刺激的响应图谱，揭示了脑区特异性响应模式及与阿尔茨海默病（AD）风险基因的关联，为神经退行性疾病中小胶质细胞功能失调机制研究提供了重要资源。

　　

在神经科学领域，小胶质细胞（microglia）作为中枢神经系统的主要免疫细胞，其功能状态与阿尔茨海默病（AD）等神经退行性疾病密切相关。然而长期以来，人类小胶质细胞在不同刺激条件下的动态响应特征仍存在巨大知识空白。现有研究多局限于啮齿类动物模型或单细胞测序数据，缺乏系统性的人源小胶质细胞刺激响应图谱。更关键的是，小胶质细胞如何通过转录重编程响应微环境变化，以及这些变化与疾病风险的关联机制，仍是未解之谜。

为破解这些难题，Gijsje J.L.J. Snijders团队在《Brain, Behavior, and Immunity》发表了开创性研究。研究人员建立了"小胶质细胞基因组刺激响应数据库"（Microglia Genome after STimulation, MiGaSTi），通过对67名>60岁供体的398个样本进行多组学分析，包括CD11b+磁珠分选的小胶质细胞培养、7种刺激条件（LPS/IFNγ/R848/TNFα/ATP/DEX/IL-4）处理、RNA测序和基因分型等技术，结合差异表达分析、可变剪接检测和响应数量性状位点（reQTL）定位等方法。

研究结果部分：

1. 1.

   小胶质细胞对刺激的转录组响应：发现LPS和R848通过Toll样受体（TLR）激活导致735个基因上调和5723个基因下调，涉及NF-κB信号通路；而IFNγ特异性诱导94个干扰素刺激基因（如CXCL10/CXCL9）上调。地塞米松（DEX）显著上调FKBP5等501个基因，下调IL1B等112个基因。

2. 2.

   区域特异性响应模式：首次揭示脑室下区（SVZ）小胶质细胞对LPS/IFNγ的响应强度显著高于额叶皮层（MFG），这种差异与基线基因表达水平负相关。刺激后SVZ特异性基因涉及脂质代谢和病毒防御通路。

3. 3.

   疾病关联分析：AD风险基因（如BIN1/MS4A4A）在DEX/IL-4刺激下上调，而在LPS/R848刺激下下调。单细胞数据比对显示，LPS下调基因与AD脑组织上调基因显著重叠。

4. 4.

   遗传互作发现：鉴定出HLADQA1和DNAAF1等9个基因存在LPS响应eQTL（reQTL），揭示遗传变异可调节小胶质细胞对刺激的转录响应强度。

这项研究构建了迄今最全面的人源小胶质细胞刺激响应图谱，其重要意义体现在三方面：首先，MiGaSTi数据库为解析神经退行性疾病中小胶质细胞功能失调提供了分子路线图；其次，发现AD风险基因富集于"稳态响应"而非经典炎症通路，颠覆了传统认知；最后，揭示的脑区特异性响应规律为靶向干预策略开发提供了新思路。这些发现将推动从"静态观察"到"动态响应"的小胶质细胞研究范式转变，对理解神经免疫调控机制具有里程碑意义。