术前间歇性θ爆发刺激通过诱导长期神经保护减轻围手术期神经认知障碍的炎症损伤

推荐：针对围手术期神经认知障碍(PND)缺乏有效干预的临床难题，南方医科大学团队开展术前间歇性θ爆发刺激(iTBS)干预研究。通过老年大鼠模型证实，10天iTBS预处理可显著缩短麻醉苏醒时间(17.4±3.6 min vs 35.2±11.2 min)，降低海马M1型小胶质细胞(39.0±7.0 vs 58.8±12.2)和TNF-α(2690.6±542.2 pg/mL vs 3532.7±623.8 pg/mL)，改善Morris水迷宫认知表现。该研究为PND防治提供了新型无创神经调控策略。

　　

随着全球老龄化加剧，围手术期神经认知障碍(Perioperative Neurocognitive Disorders, PND)已成为影响老年患者术后康复的重要临床问题。据统计，高达65%的老年患者在麻醉手术后会出现不同程度的认知功能下降，从急性术后谵妄到持续12个月的长期认知缺陷。这种认知障碍不仅显著增加患者跌倒、感染等并发症风险，更给医疗系统带来沉重负担。尽管近年来对PND病理机制的认识不断深入，但临床上仍缺乏有效的预防和治疗手段。

目前研究认为，神经炎症特别是小胶质细胞介导的炎症反应是PND的核心病理机制。手术创伤和麻醉药物可激活脑内小胶质细胞向促炎的M1型极化，释放大量白细胞介素-1β(IL-1β)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等炎症因子，导致神经元损伤和突触可塑性破坏。然而，如何安全有效地调控小胶质细胞极化状态，仍是亟待解决的难题。

在此背景下，非侵入性脑刺激技术展现出独特优势。间歇性θ爆发刺激(intermittent theta burst stimulation, iTBS)作为新型经颅磁刺激模式，能更有效地模拟内源性神经活动，在阿尔茨海默病等神经退行性疾病中已显示出抗炎和神经保护作用。但该技术是否可用于PND预防，此前尚未有研究探索。南方医科大学附属南方医院康复医学科团队在《Brain Organoid and Systems Neuroscience Journal》发表的研究，首次系统评估了术前iTBS干预对PND的防治效果及其机制。

研究采用18月龄老年SD大鼠建立PND模型，通过3小时3%异氟烷麻醉联合剖腹手术模拟临床情境。关键技术方法包括：1) 10天iTBS预处理方案(600脉冲/次，30%最大输出强度)；2) Morris水迷宫(MWM)多时间点认知评估；3) 多重细胞因子检测(Milliplex)定量海马炎症因子；4) 免疫荧光标记小胶质细胞标志物Iba-1和M1型标记物CD45⁺；5) 尼氏染色评估神经元凋亡。所有实验均通过南方医科大学动物伦理委员会审批(NFYY-2021-0317)。

研究结果部分，首先在"iTBS治疗影响麻醉苏醒时间和认知功能"中发现：iTBS预处理组麻醉苏醒时间较假刺激组缩短50.6%(17.4±3.6 min vs 35.2±11.2 min)，MWM逃避潜伏期显著改善(39.5±5.0 s vs 50.0±5.8 s)，穿越平台次数增加133%(1.40±0.55 vs 0.60±0.54)。

"iTBS改善PND大鼠海马神经元病理和损伤"部分显示：iTBS组海马尼氏体阳性细胞比例较假刺激组提高27.1%(87.8±8.3% vs 69.1±13.8%)，神经元排列紧密且形态规则，而假刺激组则出现核固缩和边界模糊等典型损伤特征。

在"iTBS调节M1型促炎小胶质细胞极化诱导的免疫反应"中，免疫荧光证实iTBS显著降低海马Iba-1⁺小胶质细胞数量(39.0±7.0 vs 58.8±12.2)和CD45⁺ M1型比例。细胞因子检测发现iTBS组海马TNF-α降低23.8%(2690.6±542.2 pg/mL vs 3532.7±623.8 pg/mL)，同时抗炎因子IL-10和IL-4显著升高。

最后"iTBS促进NMDAR1受体表达和BDNF分泌"表明：虽然海马N-甲基-D-天冬氨酸受体1(NMDAR1)无显著变化，但iTBS组皮层NMDAR1表达增加，且海马和皮层的脑源性神经营养因子(BDNF)水平均显著提升，提示突触可塑性增强。

讨论部分指出，该研究首次证实术前iTBS可通过"双重机制"防治PND：一方面通过抑制小胶质细胞M1型极化减轻神经炎症，另一方面通过增强BDNF分泌和NMDAR1功能提升神经元抗损伤能力。特别值得注意的是，iTBS对麻醉苏醒时间的改善效果可能源于其对神经网络兴奋性的调节，这为优化老年患者麻醉管理提供了新思路。

尽管存在样本量较小(n=5/组)和MWM训练可能影响小胶质细胞活化等局限，但该研究为PND防治提供了重要的临床前证据。未来研究可进一步优化刺激参数，探索iTBS与其他干预措施的协同效应，并开展临床转化研究。这项创新性工作不仅拓展了非侵入性脑刺激的应用领域，更为解决老年手术患者认知保护这一重大临床挑战提供了新途径。