综述：大麻暴露的性别特异性反应：对行为及其他方面的影响

这篇综述系统阐述了大麻使用中存在的性别差异，重点分析了四氢大麻酚（THC）通过内源性大麻素系统（ECS）对行为、认知及生殖功能的差异化影响。文章揭示了女性对THC奖赏效应更敏感但代谢更慢的特性，强调了性腺激素与CB1/CB2受体的交互作用，为开发性别特异性治疗策略（如大麻使用障碍CUD）提供了理论依据。

　　

大麻暴露的性别特异性反应：从分子机制到行为表型

1. 大麻简介

大麻（Cannabis sativa）作为最古老的精神活性物质之一，其主要活性成分Δ9-四氢大麻酚（THC）能模拟内源性大麻素（如AEA和2-AG）激活CB1/CB2受体。值得注意的是，THC的代谢存在显著性别差异：女性因体脂比例较高，THC脂溶性特性导致其代谢速率慢于男性，但主观效应（如恶心、焦虑）反而更强。

2. 内源性大麻素系统的性别二态性

CB1受体作为中枢神经系统最丰富的GPCR，在男性下丘脑表达更高，而女性杏仁核CB1密度随雌激素周期波动——动情期达峰值。这种差异解释了为何女性在黄体期（高雌激素阶段）对大麻奖赏效应更敏感。CB2受体则通过小胶质细胞调控神经免疫，男性外周组织表达占优，但最新研究发现其在女性小脑病毒防御中起关键作用。

3. 科学研究中的性别差异

历史上因雌性动物激素周期带来的"变异性顾虑"，导致72%的神经科学研究仅使用雄性样本。直到2016年NIH强制要求将性别作为生物变量（SABV），才扭转这一偏见。典型案例如空间认知测试：男性在心理旋转任务中普遍优于女性（效应量d=0.7），而女性在词语流畅性测试表现更佳——这种差异5%归因于生物学因素，其余受社会文化调节。

4. 大麻使用的性别分化现象

流行病学显示男性大麻使用率更高，但女性呈现"加速病程"特征：从首次使用到依赖的"伸缩效应"比男性快2.3倍。在药代动力学方面，女性偏好低效价产品（如酊剂），而男性多选择高THC卷烟。动物实验证实，切除卵巢的雌鼠THC自我给药率下降40%，暗示雌激素增强CB1介导的奖赏通路。

5. 行为影响的性别特异性

青春期暴露THC导致雄性大鼠前额叶多巴胺能突触可塑性受损，而雌性更易出现抑郁样行为。临床数据呼应了这一发现：男性青少年使用者认知灵活性下降更显著，而女性焦虑发生率高出1.8倍。产前暴露的性别效应尤为突出——母体THC通过胎盘使雄性胎鼠的社会互动减少50%，且该效应持续至成年期。

6. 讨论与展望

当前研究存在三大局限：90%动物实验采用非自然给药方式（腹腔注射），而人类主要通过吸入途径；跨物种剂量换算缺乏标准；仅12%的临床研究分析激素周期影响。未来应重点探索：① 雌激素对CB1受体表观遗传调控机制 ② 基于性别的医用大麻剂量优化 ③ 针对女性戒断症状（如易怒、呕吐）的靶向治疗。

7. 结论

性别因素通过调节ECS与性腺激素的交叉对话，塑造了大麻作用的生物学基础。从THC代谢动力学到神经行为结局，这种二态性贯穿始终。建立性别敏感的研究范式，不仅将提升转化医学价值，更能为精准医疗时代的个体化干预铺平道路。