Denosumab对比唑来膦酸在转移性乳腺癌骨转移中的镇痛及骨骼相关事件预防效果：一项24剂量疗程的回顾性观察分析

本研究针对骨转移乳腺癌患者镇痛治疗的临床争议，通过回顾性队列分析364例接受≥24次Denosumab(Dmab)或唑来膦酸(ZA)治疗的患者数据，采用贝叶斯纵向混合效应模型评估。结果显示Dmab组镇痛阶梯升级风险降低89%，NRS评分降低0.4分，日均口服吗啡当量(OME)仅0.77mg，显著优于ZA组，而两者在骨骼相关事件(SREs)预防上效果相当。该研究为骨转移疼痛管理提供了重要循证依据。

　　

骨骼作为乳腺癌最常见的远处转移部位，约70%晚期患者会发生骨转移，这些患者常伴随剧烈骨痛和骨骼相关事件(Skeletal Related Events, SREs)，包括病理性骨折、脊髓压迫和高钙血症等。虽然骨改良药物(Bone Modifying Agents, BMAs)如唑来膦酸(Zoledronic Acid, ZA)和Denosumab(Dmab)已成为标准治疗，但关于它们镇痛效果的科学证据仍存在争议——美国临床肿瘤学会(ASCO)指南指出，现有研究因评估方法和终点的异质性难以得出明确结论。

为解决这一临床难题，意大利米兰国家肿瘤研究所的Giacomo Massa团队开展了一项大规模回顾性研究，论文发表在《The Breast》。研究人员创新性地将放疗和骨科手术定义为"竞争性事件"而非传统SREs组成部分，更精准地评估了两种BMAs的真实镇痛效果。这项研究纳入了2008-2023年间364例接受至少24个月连续治疗的乳腺癌骨转移患者（194例ZA，170例Dmab），采用贝叶斯纵向混合效应模型等先进统计方法，系统评估了疼痛数字评分(NRS)、WHO镇痛阶梯升级和口服吗啡当量(OME)等指标。

研究主要采用三种关键技术方法：1)基于电子病历的回顾性队列设计，纳入标准为≥24次连续BMA治疗的乳腺癌骨转移患者；2)采用贝叶斯纵向混合效应模型分析WHO镇痛阶梯、NRS评分和OME剂量三个疼痛指标；3)使用Aalen-Johansen估计器和Fine-Gray模型评估SREs和竞争性事件的累积发生率。所有分析均通过逆概率治疗加权(IPTW)等方法控制基线差异。

【结果】

背景：研究人群平均年龄62岁，Dmab组基线疼痛更轻(NRS中位数0 vs 2)，但两组在ECOG评分、受体状态等关键指标上平衡良好。值得注意的是，Dmab组从骨转移诊断到开始治疗的时间更短(2.2 vs 4个月)，且更多接受新型内分泌/靶向治疗(20% vs 3.6%)。

方法：研究创新性地将SREs定义为病理性骨折、脊髓压迫和高钙血症三类，而将骨放疗/手术列为竞争性事件。主要终点采用多维度疼痛评估：WHO镇痛阶梯、NRS评分和OME剂量，分别在3、6、12、18和24个月评估。

结果：Dmab展现出显著镇痛优势：1)WHO阶梯升级风险降低89%(OR=0.10)；2)NRS评分平均降低0.38分；3)日均OME剂量仅0.42mg，远低于ZA组的3.71mg。模型预测显示，典型患者使用Dmab后93%概率维持WHO 0级镇痛，而ZA组仅57%。在SREs预防方面，12个月时两组首次SREs发生率均为20%，24个月时Dmab组27% vs ZA组30%，无统计学差异(p=0.601)。竞争性事件(放疗/手术)发生率也相似(p=0.923)。

讨论：该研究首次在真实世界中证实Dmab的长期镇痛优势可能源于其对RANK/RANK-L通路的特异性抑制，这种机制不仅能阻断破骨细胞活性，还可减少炎性细胞因子对感觉神经末梢的刺激。值得注意的是，虽然两组NRS差异绝对值(0.38分)看似不大，但考虑到80%患者基线NRS<3分，这一差异具有重要临床意义——Dmab组仅1%患者需要强阿片类药物，而ZA组达13%。在安全性方面，两组均未发生颌骨坏死(MRONJ)，低钙血症均为1-2级。

这项研究对临床实践具有重要指导意义：对于预期生存期较长的骨转移乳腺癌患者，Dmab可能提供更持久的疼痛控制，减少阿片类药物需求及相关副作用。未来研究可进一步探讨这种镇痛优势是否转化为生活质量改善等临床硬终点。研究也存在一定局限性，如回顾性设计可能残留混杂因素，但通过多种敏感性分析验证了结果的稳健性。

该论文的创新价值在于：1)首次在≥24个月长期治疗背景下系统比较两种BMAs的镇痛效果；2)采用多维疼痛评估和先进统计模型；3)重新定义SREs评估框架，为后续研究设立新标准。这些发现为晚期乳腺癌骨转移患者的个体化治疗决策提供了高质量循证依据。