综述：从R-CHOP到革命：CAR T细胞、抗体偶联药物和双特异性抗体如何改变DLBCL治疗

这篇综述系统梳理了弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)治疗领域的突破性进展。文章详述了CAR T细胞疗法(如axi-cel/liso-cel)、抗体偶联药物(ADC如polatuzumab vedotin)和双特异性抗体(bsAb如glofitamab)等新型治疗手段的机制与临床数据，这些疗法显著改善了复发/难治性DLBCL患者的无事件生存期(EFS)和总生存期(OS)，同时也探讨了细胞因子释放综合征(CRS)等毒性管理挑战。

　　

背景

弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是非霍奇金淋巴瘤中最具侵袭性的亚型，占淋巴瘤诊断的40%以上。尽管R-CHOP方案作为一线治疗已使用二十年，仍有约40%患者发展为复发/难治性疾病。近年来，嵌合抗原受体(CAR)T细胞、抗体偶联药物(ADC)和双特异性抗体(bsAb)等创新疗法正在重塑治疗格局。

方法

通过PubMed数据库检索至2025年1月的文献，使用布尔运算符组合MeSH术语"Lymphoma, Large-B-cell, Diffuse"及相关治疗关键词，系统分析了新型疗法的临床证据。

CAR T细胞疗法

axicabtagene ciloleucel(axi-cel)和lisocabtagene maraleucel(liso-cel)等CD19靶向CAR T产品显示出卓越疗效。关键机制在于其单链可变片段(scFv)能绕过MHC限制直接识别肿瘤抗原，通过Fas信号通路、穿孔素/颗粒酶凋亡途径实现杀伤。ZUMA-1试验显示axi-cel在难治性DLBCL中客观缓解率(ORR)达83%，4年总生存率44%。但需警惕细胞因子释放综合征(CRS)和免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)等不良反应。

抗体偶联药物

polatuzumab vedotin作为靶向CD79b的ADC，在POLARIX试验中联合R-CHP方案较R-CHOP显著改善无进展生存期(PFS)。其创新结构包含抗CD79b单抗通过可裂解连接子偶联微管抑制剂MMAE，内化后释放 payload 发挥细胞毒作用。

双特异性抗体

glofitamab和epcoritamab等CD20×CD3双抗通过"免疫突触"桥接T细胞与肿瘤细胞。EPCORE NHL-1试验显示epcoritamab在复发/难治DLBCL中ORR达63%，完全缓解(CR)率39%。这类药物的独特优势在于可同时靶向多个表位，且无需个性化制备。

XPO1抑制剂

selinexor通过阻断核质转运蛋白XPO1，恢复p53、FOXO等抑癌蛋白功能。其作用机制涉及抑制eIF4E介导的c-Myc、Bcl-2等致癌蛋白翻译，在SADAL研究中单药治疗取得28%的ORR。

讨论

新型疗法虽取得突破，仍面临毒性管理、治疗可及性和反应异质性等挑战。未来方向包括优化联合策略、开发预测性生物标志物以及改进支持治疗。特别值得注意的是，老年患者因合并症和耐受性问题，可能需要调整剂量方案。

结论

从R-CHOP时代到如今的多元化治疗选择，DLBCL治疗已进入精准医疗新纪元。CAR T、ADC和双抗等创新疗法为复发/难治患者带来希望，但需要进一步研究解决现存挑战，最终实现个体化治疗的目标。