谷氨酸钠安全性评估中研究可靠性与相关性的系统分析方法开发与应用

推荐：本研究针对谷氨酸钠(MSG)安全性评估中非传统研究设计(如共暴露与改善剂研究)的可靠性难题，开发了整合SciRAP工具与多维度有效性(内部/外部/构建/生物学效度)的分析框架。通过对39项MSG毒性改善研究的案例验证，发现因剂量设计(>2×ADI NOAEL)与模型局限性(如新生儿急性暴露)，无研究达到"高质量"标准。该方法为食品添加剂安全评估提供了客观研究质量分级工具。

　　

谷氨酸钠(MSG)作为增鲜剂已使用百余年，虽经多国监管机构认证安全，但关于其潜在毒性的研究仍持续涌现。近年来出现大量非传统研究设计：将MSG作为毒性诱导剂，测试各类物质(如维生素C、银杏提取物等)的改善作用。这些研究常被引用作为MSG不安全证据，但其方法学质量参差不齐——有的采用新生儿大剂量注射等与人类膳食暴露无关的模型，有的仅检测氧化应激等机制指标而缺乏顶端效应数据。如何系统评估这类研究的可靠性与相关性，成为食品添加剂安全评估领域亟待解决的问题。

研究团队开发了创新评估框架，核心包含四大效度验证：使用SciRAP工具评估内部效度(研究实施可靠性)；通过暴露途径(膳食vs灌胃)、剂量设计(与ADI的3,200 mg/kg bw/day比较)、模型相关性(哺乳动物慢性实验优先)等评估外部/构建效度；结合EFSA既往评估结论验证生物学效度。39项MSG改善剂研究的案例分析显示：25项"部分可靠"，14项"不可靠"；21项因非生理暴露途径(如新生儿皮下注射)或超高剂量(最高达16,000 mg/kg/day)被判定"低相关性"。值得注意的是，12项采用新生儿模型的肥胖/神经毒性研究，虽能诱导下丘脑弓状核病变，但因血脑屏障发育差异与人类暴露场景不符，被认定生物学相关性有限。

方法学上，研究首先基于EFSA的MSG安全评估报告确定基准参数(如NOAEL)，通过SciRAP工具对研究实施(动物饲养、化合物制备等20余项指标)进行标准化评分，再结合剂量相关性矩阵(将实验剂量与ADI比较)和暴露途径权重(膳食>灌胃>注射)进行多维评估。案例样本来自Moldovan等综述中引用的39项改善剂研究，涵盖肝/肾/神经/生殖等多系统终点。

关键发现包括：

1. 1.

   剂量设计缺陷：仅17项研究剂量≤ADI，12项使用超2倍ADI的剂量(最高达5倍)，可能引发非生理性效应；

2. 2.

   模型局限性：12项新生儿注射研究虽能诱导成年肥胖，但对应人类胎儿期暴露场景不现实；

3. 3.

   机制证据薄弱：5项氧化应激研究缺乏相应组织病理学支持，与EFSA慢性研究结论不一致；

4. 4.

   实施质量问题：63%研究未充分报告动物随机化细节，46%缺失化合物纯度信息。

讨论指出，当前MSG改善剂研究普遍存在"高剂量诱导毒性-低剂量改善"的设计逻辑问题，且多忽略MSG在肠道首过效应中的快速代谢特性。该评估框架的创新性在于：首次将毒代动力学参数(如血脑屏障发育差异)纳入生物学效度评估，并建立剂量-ADI比对矩阵。研究强调，对食品添加剂安全评估而言，仅靠内部效度(如OHAT RoB工具)不足以保证研究价值，必须同步评估暴露场景的相关性。这一方法可扩展应用于其他食品成分评估，尤其适用于日益增多的"天然成分-添加剂"相互作用研究。

论文发表于《Current Research in Toxicology》，为监管机构筛选高质量证据提供了实用工具，同时警示学术界：脱离人类实际暴露场景的高剂量研究可能产生误导性结论。未来需加强符合OECD指南的长期膳食暴露研究，并探索氧化应激等机制指标与顶端效应的关联阈值。