基于头发元素生物动力学特征揭示肌萎缩侧索硬化症(ALS)的铜代谢网络失调机制及其诊断潜力

研究人员针对肌萎缩侧索硬化症(ALS)诊断延迟和生物标志物缺乏的临床难题，通过激光剥蚀电感耦合等离子体质谱(LA-ICP-MS)技术分析391例患者头发中17种元素的时程动态，首次发现ALS患者存在铜(Cu)-锌(Zn)等元素对的生物动力学同步性显著降低，且铜网络中心性指标异常。该研究发表于《eBioMedicine》，为开发非侵入性ALS诊断工具提供了新思路。

　　

肌萎缩侧索硬化症(ALS)被称为"渐冻人症"，是一种致命的运动神经元退行性疾病，患者确诊后平均生存期仅2-5年。目前诊断主要依赖临床症状和脑脊液检测，从症状出现到确诊平均需要10-16个月，且存在明显的种族差异——黑人患者的诊断延迟比白人患者长55%。更棘手的是，约90%的ALS病例属于散发型，病因涉及基因与环境因素的复杂交互，但具体机制仍不明确。虽然铜(Cu)等金属元素与超氧化物歧化酶1(SOD1)的关联已被证实，但传统生物标志物如神经丝轻链(NfL)检测具有侵入性，亟需开发便捷可靠的诊断方法。

为突破这一困境，由Vishal Midya和Ghalib Bello领衔的研究团队创新性地将头发作为"生物记录仪"，利用其独特的生长特性记录元素暴露史。研究整合了美国达特茅斯生物样本库和CDC国家ALS生物样本库的391例样本（295例ALS患者，96例对照），采用激光剥蚀电感耦合等离子体质谱(LA-ICP-MS)在单根头发丝上实现了2-4小时高分辨率的时间序列检测，覆盖锂(Li)到铅(Pb)等17种元素。通过交叉递归量化分析(CRQA)和基于转移熵的网络分析两种信息论方法，首次系统解析了元素生物动力学的时空调控特征。

主要技术方法
研究采用LA-ICP-MS对1.5英寸头发进行400-800个时间点的元素扫描，数据经硫(S)标准化处理。通过改进的"同步CRQA"量化元素对的最大相关时间窗内的动力学同步性，同时构建转移熵网络评估元素间信息流。统计模型调整了年龄等协变量，采用置换检验验证显著性。

研究结果

性别特异性元素同步性紊乱
男性ALS患者铜-锌生物动力学层流性(LAM)显著低于对照(log(β)=-1.64，q=0.03)，表现为复发图中垂直线结构减少。女性患者则呈现铬(Cr)-镍(Ni)复发率降低(log(β)=-1.59，p<0.001)，暗示元素调控网络的性别差异。

铜网络中心性塌陷
网络分析揭示铜在ALS患者中呈现系统性连接缺陷：男性患者的铜接近中心性(log(β)=-0.64，q=0.04)和特征向量中心性显著降低；女性患者虽未达多重检验阈值，但铜特征向量中心性同样下降(log(β)=-0.53)，提示铜在元素代谢网络中的枢纽地位受损。

早期研究证据的延续
该发现与团队先前通过乳牙生物标志物发现童年期铜锌循环异常预测ALS风险的研究形成时空呼应，证实金属代谢紊乱贯穿ALS发生发展全过程。

讨论与意义
研究首次在人体组织中证实ALS存在元素生物动力学的系统失调，特别是铜相关网络的崩溃可能通过影响SOD1功能、促进NfL异常聚集等机制加剧神经退行性变。虽然当前结果尚不能直接转化为诊断工具，但为开发基于头发的ALS筛查方法奠定基础——相比需要腰椎穿刺的NfL检测，头发样本更易获取且包含数月暴露信息。

值得注意的是，铬-镍同步性降低等新发现为ALS环境病因学提供新线索。未来研究可结合蛋白质组学，探索元素动力学紊乱与TDP-43蛋白病变的关联。该团队开创的"头发元素生物动力学"分析框架，也为帕金森病等其它神经退行性疾病研究提供了可借鉴的研究范式。

论文通讯作者Manish Arora强调："这项工作不是终点，而是将环境暴露时序分析与临床神经学结合的起点。"随着机器学习模型的优化，这种非侵入性方法有望缩短ALS诊断延迟，为"时间就是神经元"的残酷现实带来转机。