体外受精女性尿液中邻苯二甲酸酯及其替代物代谢物浓度与生殖结局的关联：基于重复测量分析的队列研究

推荐：本研究针对邻苯二甲酸酯(PAEs)及其替代物可能影响女性生殖健康但缺乏重复测量证据的问题，通过704例IVF患者三次尿液采样，发现DPHP代谢物与第3天优质胚胎率下降显著相关（降幅达15.2%），卵巢刺激阶段为敏感暴露窗口，为ART临床管理提供重要依据。

　　

在现代社会，不孕不育已成为全球性公共卫生难题，约17.5%的育龄夫妇面临生育困扰，中国情况更为严峻，发病率高达25%。辅助生殖技术(ART)虽为重要解决方案，但活产率仍不足40%。除年龄因素外，环境污染物暴露被认为是影响生殖功能的关键可变因素。其中，邻苯二甲酸酯(PAEs)作为广泛使用的塑化剂，已被证实具有内分泌干扰特性，其替代物安全性更存争议。现有研究多基于单次暴露评估，且对PAEs替代物的生殖毒性认知有限，这为临床决策带来巨大挑战。

重庆医科大学附属妇女儿童医院Yanjian Wan团队在《Environment International》发表的研究，创新性地采用重复测量设计，对704名接受体外受精(IVF)的女性进行三次尿液采样（治疗前、促排卵期和取卵日），通过UPLC-MS/MS检测23种PAEs及其替代物代谢物浓度，结合临床数据，运用广义线性模型(GLM)、广义估计方程(GEE)和分位数g计算(QGC)等方法，系统评估了这些化学物质与IVF结局的关联。

关键技术方法包括：1）建立704人前瞻性队列（排除染色体异常者），采集治疗前(V1)、促卵泡期(V2)和取卵日(V3)三次尿液样本；2）采用两种UPLC-MS/MS方法检测23种代谢物，通过特异性比重(SG)校正浓度；3）结合电子病历获取10项IVF参数和妊娠结局；4）应用健康风险评估模型计算每日估计摄入量(EDI)和危害商数(HQ)；5）采用混合暴露模型分析联合效应。

研究结果揭示：

1）暴露特征与风险评估：MBP（DBP代谢物）中位浓度最高达148 ng/mL，19.7%参与者DBP暴露超过EFSA安全阈值。DPHP替代物代谢物oxo-MPHP等检出率超98%，ICC显示促排阶段(V23)暴露稳定性更高（ICC=0.37）。

2）个体代谢物效应：DPHP代谢物oxo-MPHP每IQR增加使第3天优质胚胎率下降15.0%（95%CI: -25.3%, -3.39%），DiNP代谢物cx-MiNP致优质囊胚率降低10.9%。TPA暴露与活产率下降11.3%相关。

3）敏感暴露窗口：卵巢刺激阶段(V23)暴露的效应更强，如∑DPHP在该阶段与胚胎质量关联强度是治疗前的1.8倍。

4）混合暴露效应：QGC模型显示代谢物混合物每三分位数增加导致优质胚胎率降低20.4%，其中∑DPHP贡献度达32%，其次为∑DEHTP(19%)和MBP(16%)。

讨论部分强调，这是首个证实DPHP替代物显著损害胚胎质量的人群研究。动物实验支持其通过激活PPARγ通路干扰脂代谢，而卵母细胞发育正需大量能量支持。研究创新性锁定促排卵为关键暴露窗口，因此时卵泡对激素干扰更敏感。尽管部分PAE替代物显示促卵泡数增加的"激素效应"，但未改善最终妊娠结局，提示其作用机制的复杂性。

该研究为ART临床实践提供重要启示：① DBP应作为优先管控物质；② 促排阶段需特别防范DPHP等替代物暴露；③ 混合暴露效应评估方法为生殖毒性研究提供新范式。未来需扩大样本验证结论，并探索父系暴露的联合影响。研究成果为制定不孕人群化学暴露防控指南奠定科学基础，对提升辅助生殖成功率和出生人口质量具有重要公共卫生意义。