CDK4/6抑制剂联合芳香酶抑制剂治疗HR阳性/HER2阴性转移性乳腺癌的真实世界无进展生存期比较：美国临床实践的大规模回顾性研究

为解决CDK4/6抑制剂在HR阳性/HER2阴性转移性乳腺癌(mBC)一线治疗中的疗效差异问题，研究人员通过美国真实世界电子健康记录数据库（n=9146），比较了palbociclib、ribociclib和abemaciclib联合AI的疗效。结果显示三组中位rwPFS无显著差异（22.7-22.9个月，aHR 0.96-1.02，P>0.05），为临床选择提供了重要循证依据。

　　

在乳腺癌治疗领域，激素受体阳性（HR+）/HER2阴性亚型占所有病例的70%以上，其中约30%早期患者最终会进展为转移性疾病。这类患者的标准一线治疗方案是细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂联合内分泌治疗（ET）。目前美国FDA批准了三种CDK4/6抑制剂：2015年首获批准的palbociclib、2017年上市的ribociclib和abemaciclib。虽然关键III期临床试验（如PALOMA-2、MONALEESA-2和MONARCH-3）均显示这些药物联合芳香酶抑制剂（AI）能显著延长无进展生存期（PFS），风险比（HR）集中在0.54-0.57，但缺乏头对头比较研究。临床实践中，医生常面临药物选择困境——三种抑制剂疗效是否存在差异？既往真实世界研究因样本量小（多数<1000例）、随访时间短或定义不一致而难以给出明确答案。

为填补这一空白，由H.S. Rugo领衔的国际团队开展了名为P-VERIFY的大规模回顾性研究，论文发表在《ESMO Open》。研究团队利用美国Flatiron Health电子健康记录数据库，纳入2015-2023年间9146例接受一线CDK4/6抑制剂联合AI治疗的HR+/HER2-转移性乳腺癌患者，其中palbociclib组6831例，ribociclib组1279例，abemaciclib组1036例。通过机器学习支持的自然语言处理技术提取结构化数据，并采用稳定逆概率治疗加权（sIPTW）平衡基线特征。主要终点真实世界无进展生存期（rwPFS）定义为从治疗开始至临床评估的疾病进展或全因死亡的时间。

主要技术方法包括：1）基于美国全国电子健康记录数据库的回顾性队列设计；2）采用sIPTW和多元Cox比例风险模型控制混杂因素；3）通过影像学验证90.9%的疾病进展事件；4）对2017年后用药亚组进行敏感性分析。

研究结果显示：
患者特征
中位年龄66岁（palbociclib组）至64岁（其他两组），ribociclib组绝经前患者比例最高（28.5%）。sIPTW后基线特征达到平衡。

主要疗效终点
三组中位rwPFS高度一致：palbociclib+AI组22.7个月（95%CI 21.6-23.8），ribociclib+AI组22.9个月（21.0-25.6），abemaciclib+AI组22.9个月（20.2-26.5）。组间比较aHR均为0.96-1.02（P>0.05），无统计学差异。

亚组分析
在2017年后用药亚组（n=8050）中，结果保持稳健。内脏转移、骨转移等各亚组均未显示显著差异。

讨论与意义
这是迄今规模最大的CDK4/6抑制剂真实世界比较研究，解决了既往研究样本量不足的局限。结果与多数国际研究（如德国OPAL注册研究）一致，但与意大利PALMARES-2（报告ribociclib/abemaciclib优于palbociclib）存在差异，可能源于后者对疾病进展定义的不同。研究证实三种CDK4/6抑制剂联合AI在真实世界中的rwPFS等效性，为临床决策提供重要参考。

局限性包括回顾性设计可能遗漏未测量混杂因素、随访时间差异（ribociclib/abemaciclib组中位随访16-21个月 vs palbociclib组33个月），以及缺乏治疗依从性和剂量调整数据。未来需结合安全性特征（如abemaciclib的腹泻风险、ribociclib的QT间期影响）进行综合评估。

该研究通过大样本真实世界数据验证了CDK4/6抑制剂的等效疗效，支持临床根据药物可及性、耐受性和患者偏好进行个体化选择，对优化HR+/HER2-转移性乳腺癌治疗策略具有重要实践意义。