LINC00467调控支持细胞铁死亡：无精症治疗新靶点与生物标志物的发现

本研究通过整合单细胞、空间转录组和批量RNA测序数据，首次揭示铁死亡（ferroptosis）信号在人类无精症（NOA）患者睾丸支持细胞（Sertoli cells）中显著激活，并证实长链非编码RNA LINC00467是关键调控因子。该发现为NOA提供了新型治疗靶点（GPX4依赖性通路）和临床预测标志物，填补了程序性细胞死亡在生殖疾病领域的机制空白。

　　

亮点

人类睾丸组织中铁死亡相关基因的表达模式

通过分析四种程序性细胞死亡（凋亡、坏死、焦亡和铁死亡）核心酶的组织分布特征，本研究发现经典铁死亡信号的关键酶GPX4在睾丸组织中特异性高表达（图1A-1D）。空间转录组数据进一步显示，铁死亡驱动基因在NOA患者睾丸支持细胞中显著富集，暗示其在生殖功能障碍中的核心作用。

讨论

铁死亡是一种铁离子依赖性、非凋亡的新型细胞死亡方式，由Brent R. Stockwell团队于2012年首次报道。研究表明，铁死亡在肿瘤、神经系统疾病、急性肾损伤和心脏缺血/再灌注等病理过程中起关键作用。本研究发现，铁死亡核心酶GPX4在睾丸组织中的特异性高表达，提示其可能通过调控支持细胞功能影响精子发生。

数据下载与生物信息学分析

基于UCSC基因组浏览器（https://genome.ucsc.edu/）和GTEx数据库，我们分析了CASP3、RIPK1、GPX4和GSDMD等基因的组织表达谱。铁死亡相关基因列表来自FerrDb数据库，睾丸组织基因表达数据（TPM值）通过UCSC Xena平台（https://xena.ucsc.edu/）获取。低表达基因定义为TPM<1的基因。

结论

本研究首次系统阐明了铁死亡信号在人类无精症发病机制中的关键作用，并鉴定出LINC00467作为支持细胞铁死亡的调控枢纽。该发现不仅为NOA提供了新型治疗策略（如靶向GPX4通路），其临床转化潜力还体现在LINC00467可作为精子获取术（SRT）结局的预测标志物。