双特异性抗体G-CSF-aCXCR4的理性设计：实现中性粒细胞快速持久动员与增殖的新策略

【编辑推荐】本研究创新性地将人G-CSF（粒细胞集落刺激因子）与合成抗CXCR4肽段移植至赫赛汀抗体重链CDR3区，构建出同时靶向G-CSFR和CXCR4的双特异性抗体。该抗体通过协同G-CSF激动与CXCR4/SDF-1（基质细胞衍生因子-1）轴抑制，展现出超越单一疗法的快速、持久升中性粒细胞效果，为中性粒细胞减少症（neutropenia）治疗提供新思路。

　　

Highlight

CXCR4-SDF-1轴的破坏可快速动员骨髓中的髓系细胞。FDA批准的CXCR4拮抗剂普乐沙福（plerixafor）能在4-6小时内显著提升外周血白细胞（WBC）和CD34⁺细胞计数。而G-CSF给药初期会导致中性粒细胞绝对值（ANC）短暂下降（30分钟内），这种现象源于中性粒细胞在血管壁的粘附增加。

Discussion

本研究设计的双特异性抗体G-CSF-aCXCR4通过双重机制发挥作用：G-CSF组分持续刺激骨髓粒细胞生成，而aCXCR4组分阻断CXCR4-SDF-1相互作用，促进成熟中性粒细胞从骨髓释放。这种协同效应克服了单药治疗的局限性——普乐沙福虽起效快但持续时间短，G-CSF虽长效但起效延迟。

Conclusion

G-CSF-aCXCR4双特异性抗体展现出三大优势：

1. 1.

   快速起效（6小时ANC显著升高）

2. 2.

   持久作用（72小时仍维持高ANC水平）

3. 3.

   延长半衰期（得益于抗体骨架）

   该策略为治疗化疗相关中性粒细胞减少症（CIN）和WHIM综合征等疾病提供了突破性方案，其CDR移植平台还可拓展至其他激动-拮抗双功能抗体的开发。