综述：基于人工智能的从头药物设计与分子优化解决化学空间受限问题

这篇综述系统探讨了人工智能（AI）在突破化学空间（chemical space）限制方面的前沿应用，重点介绍了基于深度学习（deep learning）的从头药物设计（de novo design）、分子优化和逆合成预测（retrosynthesis prediction）技术。文章强调条件生成模型（conditional generation）对拓展治疗性分子结构多样性的潜力，同时指出合成可及性（synthetic accessibility）评估、数据集多样性及实验验证等关键挑战。

　　

ABSTRACT

药物发现领域长期面临化学空间（chemical space）探索受限的难题——最具转化潜力的候选分子往往集中于特定结构区域。人工智能（AI）技术，尤其是逆合成预测（retrosynthesis prediction）与生成式AI（generative AI），为自动化探索未知化学空间提供了全新解决方案。

Introduction

传统药物开发受限于经验驱动的分子设计模式，导致结构同质化现象显著。近年研究表明，约60%的临床前候选化合物集中在不到10%的化学空间区域。这种结构性重复不仅降低研发效率，更可能错失潜在治疗靶点。AI技术通过算法驱动（如蒙特卡洛树搜索Monte Carlo Tree Search）和条件生成（conditional generation），能够系统突破人类经验边界，探索具有非典型骨架（scaffold-hopping）的创新分子。

Areas covered

1. 1.

   结构新颖性定义：通过定量评估指标（如SAscore_syn）区分真正创新分子与已知结构的简单变体。

2. 2.

   AI模型进展：

   • •

     生成对抗网络（GAN）在抗菌肽设计中的应用

   • •

     变分自编码器（VAE）优化类药性（drug-likeness）指标

   • •

     图神经网络（GNN）实现3D分子生成

3. 3.

   开源工具突破：2024年发布的MolGenX框架支持多参数约束（如logP<7、氢键供体≤5）的定向生成，其生成分子中38%通过体外验证。

Expert opinion

尽管Transformer架构在逆合成路线规划中准确率达72%，但核心挑战依然存在：

• •

  合成可行性：当前SAscore_syn评估与实验室实际收率存在15-20%偏差

• •

  数据瓶颈：ChEMBL等数据库对非典型结构的覆盖不足30%

• •

  验证滞后：仅约5%的AI生成分子完成临床前研究

未来突破方向包括开发融合合成规则的知识图谱（knowledge graph），以及建立跨药企的分子验证联盟。值得注意的是，2025年Nature刊文证实，AI设计的新型TLR7激动剂（EC₅₀<1nM）已进入II期临床，这为技术转化提供了重要范例。