Gαq信号通路在初级感觉神经元中调控阿片类药物镇痛向NMDA受体依赖性耐受和痛觉过敏的转换机制研究

阿片类药物长期使用会导致痛觉过敏和镇痛耐受，其机制涉及脊髓中NMDAR和mGluR5的激活。Jin等发现吗啡通过增强脊髓中mGluR5与Gαq的偶联，促进NMDAR磷酸化和突触转运，而抑制Gαq可减轻上述不良反应。该研究为优化阿片类药物镇痛策略提供了新靶点。

　　

阿片类药物如吗啡通过激活μ-阿片受体(MOR)产生强效镇痛作用，但长期使用会导致痛觉过敏和镇痛耐受，这一矛盾现象严重限制了其临床应用。目前认为脊髓背角初级感觉神经元中枢突末梢的NMDA受体(NMDAR)过度激活是关键机制，但MOR如何从抑制性信号转为兴奋性信号的分子通路尚不明确。这项发表在《Science Signaling》的研究揭示了Gα_q蛋白在这一转换过程中的核心作用。

研究人员采用药理学抑制和CRISPR-Cas9介导的基因敲除技术，结合行为学测试、电生理记录和免疫共沉淀等方法，在啮齿类动物模型中系统研究了Gα_q的调控机制。样本来源于Sprague-Dawley大鼠和条件性Cas9转基因小鼠。

研究结果显示，吗啡处理显著增加脊髓中GluN1亚基的丝氨酸磷酸化水平，而Gα_q抑制剂FR900359可逆转这一现象。免疫共沉淀实验证实吗啡促进mGluR5二聚体与Gα_q的偶联，但不改变Gα_q总表达量。电生理记录发现，抑制Gα_q能降低吗啡诱导的突触前NMDAR过度活跃，表现为微小兴奋性突触后电流(mEPSC)频率和诱发电位幅度的正常化。通过构建靶向Gnaq基因的gRNA慢病毒，在Avil^Cre+::Cas9^Flox+小鼠中实现DRG神经元特异性Gα_q敲除，显著减轻吗啡引起的痛觉过敏和耐受，并阻断DAMGO(强效MOR激动剂)诱发的反弹长时程增强(LTP)。

研究结论表明，吗啡通过促进mGluR5-Gα_q偶联，与MOR释放的Gβγ协同激活PLCβ3-PKC通路，导致NMDAR磷酸化并与α2δ-1结合，增加其在突触的表达和活性。这一发现不仅阐明了阿片类药物副作用的新机制，更为开发靶向Gα_q的联合治疗方案提供了理论依据，有望在保持镇痛效果的同时减少剂量递增需求，降低成瘾风险。研究创新性地揭示了G蛋白亚型间的交叉对话如何转换阿片类药物的神经调控方向，为疼痛医学领域提供了重要突破。