肿瘤源性GPNMB通过调控Siglec-9+ TAM极化和EMT促进三阴性乳腺癌转移的分子机制

研究人员针对三阴性乳腺癌(TNBC)转移的免疫调控机制展开研究，发现肿瘤源性糖蛋白GPNMB通过诱导单核细胞分化为Siglec-9+免疫抑制性肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)，形成正反馈环路。研究揭示GPNMB差异唾液酸化修饰(α2,3- vs α2,6-)选择性结合Siglec-9的分子机制，证实Siglec-E(小鼠同源物)与PD-1双重阻断可抑制IL-6依赖性上皮间质转化(EMT)，为TNBC治疗提供新靶点。

　　

在肿瘤微环境(TME)的复杂调控网络中，糖蛋白非转移性黑色素瘤蛋白B(GPNMB)犹如一把"分子钥匙"，在三阴性乳腺癌(TNBC)中展现出双重身份。当肿瘤细胞过表达GPNMB时，会诱导单核细胞"黑化"为免疫抑制型的肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)，这些巨噬细胞又通过表达自身版本的GPNMB，形成恶性循环的"自激放大器"。

有趣的是，显微镜下的糖链修饰揭示了精妙的分子识别机制：肿瘤源性的GPNMB携带α2,3-唾液酸"分子条形码"，而巨噬细胞版本则标记着α2,6-唾液酸，这种差异使得它们能精准匹配髓系免疫检查点Siglec-9的"识别锁扣"。临床数据分析显示，GPNMB与Siglec-9这对"危险组合"的出现，往往预示着患者更差的预后。

研究团队在动物模型中施展"组合拳疗法"，同时阻断Siglec-E(小鼠版的Siglec-9)和PD-1两个靶点，成功抑制了IL-6驱动的上皮-间质转化(EMT)过程，就像给转移的肿瘤细胞套上了"缰绳"。单细胞测序技术(scRNA-seq)构建的TAM特征矩阵，则像"分子X光机"般清晰展现了GPNMB knockdown后免疫抑制性TAM亚群的消减。这项发现为TNBC治疗提供了新的"糖免疫治疗"策略，通过靶向GPNMB-Siglec-9这个"糖密码通讯系统"，有望打破肿瘤转移的恶性循环。