综述：基于GPX4分子结构与功能特征的肿瘤靶向治疗研究

这篇综述系统阐述了谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）作为哺乳动物唯一能转化胆固醇和磷脂氢过氧化物的抗氧化酶，通过调控铁死亡（ferroptosis）、氧化应激等通路影响肿瘤增殖、迁移及耐药性的分子机制，重点探讨了GPX4抑制剂在鼻咽癌、乳腺癌、胶质母细胞瘤等治疗中的应用潜力，为肿瘤靶向治疗提供了新思路。

　　

GPX4分子结构

GPX4是一种由170个氨基酸组成的四聚体硒蛋白，分子量约19 kDa，其活性中心为硒代半胱氨酸（E-CysSeH）。人类GPX4基因位于19号染色体（19P13.3），包含7个外显子，具有胞质型（cGPX4）、线粒体型（mGPX4）和精子核型（snGPX4）三种亚型。研究表明，硒依赖的GPX4对哺乳动物出生后神经发育至关重要，缺乏硒代半胱氨酸的小鼠通常在断奶前死亡。

GPX4功能特征

氧化应激与GPX4

GPX4通过将有毒脂质过氧化物（R-OOH）转化为无毒醇类（R-OH）来稳定细胞膜。其催化过程涉及硒醇与谷胱甘肽（GSH）的级联反应，最终生成氧化型谷胱甘肽（GSSG）。

铁死亡调控

GPX4是抑制铁死亡的核心节点，通过Nrf2/System xc^-轴发挥作用。System xc^-由SLC3A2和SLC7A11组成，介导胱氨酸摄取以合成GSH。GPX4利用GSH清除脂质过氧化物，而CREB、HSP27等因子可通过上调GPX4表达促进肿瘤耐药。

神经与免疫调控

GPX4缺失会导致小鼠脊髓运动神经元退化。在免疫方面，GPX4通过维持脂质氧化平衡激活STING通路，其缺陷会引发脂肪组织炎症因子（TNF-α、IL-6等）释放，并与克罗恩病、关节炎等疾病相关。

GPX4抑制剂开发

根据作用机制，铁死亡诱导剂（FINs）分为四类：I类（如erastin）耗竭GSH，II-III类直接抑制GPX4活性或表达（如RSL3、ML162），IV类引发铁过载。研究发现，乳腺癌衍生化合物DMOCPTL可通过泛素化降解GPX4，而中药成分黄芩素（baicalein）通过JAK2/STAT3/GPX4轴诱导结直肠癌细胞铁死亡。

GPX4在肿瘤中的调控

实体瘤治疗

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  鼻咽癌：EB病毒通过p62-Keap1-NRF2通路上调GPX4，导致化疗耐药。

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  三阴性乳腺癌：GPX4高表达与肿瘤干细胞特性相关，其抑制剂可联合CDK4/6抑制剂增强疗效。

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  胶质母细胞瘤：单独敲除GPX4无效，需协同激活NF-κB通路才能诱发铁死亡。

耐药性逆转

在胃癌中，β-catenin/TCF4复合物直接促进GPX4转录；胰腺癌则通过STAT3-GPX4轴调控。降解剂N6F11可选择性清除肿瘤细胞GPX4，保留免疫细胞功能，为精准治疗提供可能。

展望

未来研究需聚焦GPX4抑制剂与其他疗法（如PARP抑制剂、免疫检查点阻断）的协同效应，并探索肿瘤微环境中铁离子代谢对GPX4敏感性的影响，以克服当前单药治疗的局限性。