综述：HMGB1在泌尿系统恶性肿瘤中的作用机制

这篇综述系统阐述了高迁移率族蛋白B1（HMGB1）在泌尿系统恶性肿瘤中的双重作用机制。作为经典的损伤相关分子模式（DAMP），HMGB1通过RAGE/TLR4/TIM-3等受体激活NF-κB、PI3K/AKT等信号通路，调控肿瘤发生、转移、化疗抵抗及免疫逃逸，同时其氧化还原状态和亚细胞定位决定其促癌或抑癌功能，为泌尿肿瘤诊疗提供新靶点。

　　

1 引言

高迁移率族蛋白B1（HMGB1）是一种高度保守的染色质相关蛋白，在真核细胞中广泛存在。作为典型的DAMP分子，HMGB1在细胞核内充当DNA分子伴侣，参与DNA复制、修复等过程；当受到外界刺激时，它可被免疫细胞主动分泌或从坏死细胞中被动释放至胞外，通过RAGE、TLR4等受体激活炎症反应和免疫调控网络。Hanahan提出的肿瘤标志特征中，HMGB1的功能与其高度吻合，展现出促癌或抑癌的双重特性。

2 HMGB1概述

2.1 生物学特性

HMGB1蛋白包含两个DNA结合结构域（A-box和B-box）和一个酸性C端尾。B-box通过TLR4/RAGE结合位点（89-183aa）增强促炎活性，而A-box则作为其拮抗剂。其功能受氧化还原状态、亚细胞定位和翻译后修饰调控。

2.2 受体与信号通路

胞外HMGB1通过多种受体触发DAMP反应：

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  RAGE：激活p38/MAPK和JNK通路，促进肿瘤增殖和基质金属蛋白酶（MMP）表达。

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  TLRs：TLR4/MyD88通路诱导NF-κB介导的细胞因子释放，TLR9则增强CpG-DNA识别以激活免疫应答。

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  TIM-3：与HMGB1结合后释放VEGF，促进急性髓系白血病（AML）血管生成。

3 HMGB1在癌症中的作用

3.1 促癌机制

在低氧微环境中，HMGB1通过TLR4/RAGE激活caspase-1，促进肝癌侵袭；在黑色素瘤中，HMGB1-RAGE轴驱动M2型巨噬细胞极化，分泌IL-10以支持肿瘤生长。此外，HMGB1/PI3K/AKT/MMP-9通路显著增强非小细胞肺癌（NSCLC）的转移能力。

3.2 抑癌功能

HMGB1可通过TLR9激活树突状细胞（DCs）和T细胞，增强放疗的免疫原性效应。在MCF-7乳腺癌细胞中，其LXCXE序列通过抑制Rb基因诱导G₁期阻滞。此外，HMGB1缺失会导致基因组不稳定性和端粒缩短，触发先天免疫反应。

3.3 治疗抵抗

化疗药物（如吉西他滨）诱导HMGB1释放，通过Beclin-1依赖性自噬减弱细胞毒性；放疗中，HMGB1-Ku70相互作用激活非同源末端连接（NHEJ）修复途径，降低鼻咽癌放射敏感性。

4 HMGB1在泌尿系统恶性肿瘤中的角色

4.1 前列腺癌

HMGB1通过RAGE/NF-κB促进EMT和转移，且ADT治疗可诱导其分泌。单核苷酸多态性（SNP）分析显示，HMGB1与Gleason评分和生化复发显著相关。

4.2 膀胱癌

尿液中HMGB1水平可区分膀胱癌与尿路感染。吉西他滨治疗后释放的HMGB1通过自噬介导耐药，而放疗联合HMGB1抑制可增强疗效。

4.3 肾细胞癌

HMGB1/RAGE轴上调VEGF驱动血管生成，并通过抑制DCs分化促进髓系来源抑制细胞（MDSCs）增殖，削弱免疫治疗响应。

5 结论与展望

HMGB1作为炎症-免疫-治疗抵抗的核心枢纽，其靶向干预有望改善泌尿肿瘤预后。未来需开发特异性抑制剂，并探索其与化疗/免疫治疗的联合策略，以克服微环境依赖性功能异质性。