综述：铁死亡在疼痛中的作用：证据、挑战与机遇

这篇综述系统阐述了铁死亡（ferroptosis）与疼痛的关联机制，聚焦于线粒体损伤、氧化应激（OS）、铁积累和脂质过氧化等特征，探讨了其在神经病理性疼痛（NP）和骨痛（BP）中的关键作用，并提出了靶向GPX4、NRF2、ACSL4等通路的新型治疗策略，为疼痛管理提供了创新视角。

　　

1 引言

疼痛作为全球20%人口的健康负担，现有疗法因机制不明而疗效有限。铁死亡作为一种铁依赖的程序性细胞死亡方式，以线粒体收缩、活性氧（ROS）累积和脂质过氧化（如PUFA-PL氧化）为特征，与疼痛发生密切相关。研究表明，铁死亡通过破坏脊髓背角神经元和星形胶质细胞功能，参与慢性疼痛的维持，如神经损伤模型中铁积累和GPX4活性下降可加剧疼痛。

2 铁死亡机制

2.1 脂质过氧化

多不饱和脂肪酸（PUFAs）在ACSL4和LPCAT3催化下形成PUFA-PL，氧化后产生磷脂氢过氧化物（PL-PUFA-OOH），破坏膜完整性。

2.2 铁代谢紊乱

Fe²⁺通过Fenton反应生成ROS，激活脂氧合酶（LOX），促进PUFA-PL氧化。转铁蛋白受体（TfR1）和STEAP3介导的铁内流加剧这一过程。

2.3 System Xc-/GSH/GPX4通路

胱氨酸/谷氨酸转运体（System Xc-）调控GSH合成，其抑制导致GPX4失活，无法清除脂质过氧化物，诱发铁死亡。

3 铁死亡与疼痛的关联

在神经病理性疼痛（如CCI模型）中，铁死亡通过ROS损伤神经元膜结构，减少GABA能神经元，增强痛觉传递。骨癌疼痛（BCP）中，COX-2和ERK通路激活与铁死亡相关，GPX4下调加剧疼痛。

4 铁死亡相关疼痛疾病

4.1 神经病理性疼痛疾病

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  多发性硬化（MS）：灰质铁沉积和GPX4表达下降驱动疾病进展。

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  脑卒中（IS）：再灌注期ACSL4上调、铁超载导致缺血后疼痛。

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  脊髓损伤（SCI）：运动皮层神经元铁死亡引发功能恢复障碍。

4.2 骨痛相关疾病

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  骨关节炎（OA）：软骨细胞铁死亡加速ECM降解，D-甘露糖可抑制此过程。

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  腰椎间盘突出：髓核细胞GPX4下调引发椎间盘退变（IVDD）。

5 靶向铁死亡的疼痛治疗

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  神经疼痛：维生素D₃通过PKCα/NOX4通路保护GABA神经元；脂氧素A₄（LXA₄）激活NRF2抗氧化。

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  骨痛：铁螯合剂（如DFO）减少软骨铁沉积；可注射水凝胶负载SLC7A11基因挽救退变椎间盘。

6 结论与展望

靶向铁死亡为疼痛治疗开辟了新途径，但临床转化需解决给药方式和副作用问题。未来需深入探索细胞特异性机制，开发精准干预策略。