新型多价疫苗TNBCvax通过靶向TOP2A/HIF-1α/IGF-1R实现三阴性乳腺癌的免疫预防

（编辑推荐）本研究开发了一种靶向TOP2A、HIF-1α和IGF-1R的多抗原多肽疫苗TNBCvax，通过诱导CD8+T细胞浸润及Granzyme B、TNF-α等效应分子表达，显著抑制三阴性乳腺癌（TNBC）模型肿瘤生长，并降低抗原阴性变异逃逸风险，为TNBC免疫预防提供新策略。

　　

引言

三阴性乳腺癌（TNBC）因缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）表达，治疗选择有限。TNBCvax作为一种创新性多抗原疫苗，靶向TOP2A、HIF-1α和IGF-1R三种在TNBC中高表达的肿瘤相关抗原，旨在解决肿瘤异质性和单抗原疫苗的免疫逃逸问题。

方法

研究采用C3(1)/Tag转基因小鼠和M6同源肿瘤移植模型，通过ELISPOT检测IFN-γ和IL-10分泌，流式细胞术分析CD3⁺/CD8⁺T细胞及效应分子（Granzyme B、TNF-α），并利用CyTOF技术全面解析肿瘤浸润免疫细胞谱。疫苗包含8条肽段（每种抗原2-3条），每肽50μg与CpG佐剂联用。

结果

免疫原性验证：TNBCvax在野生型小鼠中诱导的IFN-γ分泌显著高于单抗原疫苗（p<0.0001），且IL-10应答微弱。

肿瘤抑制效果：在M6移植模型中，TNBCvax组肿瘤体积（220.8 mm³）较CpG对照组（978.2 mm³）降低77%；C3(1)/Tag自发模型肿瘤重量减少84%（0.32g vs 1.96g）。

免疫机制：

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  CD8⁺T细胞浸润增加，伴随Granzyme B⁺和TNF-α⁺细胞比例升高

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  中央记忆T细胞（T_cm）扩增，耗竭标志物LAG-3/TIM-3下调

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  无显著肝毒性（ALT/AST水平稳定）

讨论

TNBCvax通过多抗原协同作用拓宽免疫覆盖，其优势体现在：

1. 1.

   抗原互补：TOP2A（DNA复制）、HIF-1α（缺氧应答）、IGF-1R（增殖信号）覆盖TNBC关键通路；

2. 2.

   免疫记忆：T_cm细胞持续存在提示长期保护潜力；

3. 3.

   安全性：器官病理学与生化指标未见异常。

该研究为TNBC高风险人群的免疫干预提供了临床转化基础，未来需探索与其他免疫检查点抑制剂的联合策略。