综述：CAR-T细胞疗法在实体瘤临床试验中的挑战与突破：现状与未来展望

这篇综述系统梳理了CAR-T（嵌合抗原受体T细胞）疗法在实体瘤领域的临床进展，聚焦EGFR/IL13Rα2、GD2、MSLN等关键靶点，揭示了肿瘤微环境（TME）抑制、抗原逃逸等核心挑战，并提出了双靶点设计、局部递送（如ICV注射）及联合PD-1抑制剂等突破方向。

　　

背景

CAR-T细胞疗法通过基因工程改造T细胞表达特异性识别肿瘤抗原的受体（CAR），在血液肿瘤中已取得显著成效（如CD19/BCMA靶向疗法），但其在占临床癌症90%的实体瘤中疗效受限。实体瘤的物理屏障、免疫抑制性TME及抗原异质性构成三大核心挑战。

核心策略

靶点优化：针对抗原逃逸，双靶点CAR-T（如EGFR/IL13Rα₂）和逻辑门控设计崭露头角。例如，胶质瘤中EGFRvIII靶向疗法因抗原丢失导致耐药，而GD2/B7-H3双靶点治疗DIPG患者的中位生存期达20.6个月。

递送技术：局部递送显著提升疗效。颅内注射（ICV）的GD2 CAR-T使63.6%的DIPG患者肿瘤消退，而静脉输注则因CRS风险受限。间皮瘤中胸膜内注射MSLN CAR-T联合PD-1抑制剂（帕博利珠单抗）的1年生存率达83%。

TME调控：工程化CAR-T分泌IL-7/CCL19（"7×19"设计）可增强T细胞浸润；联合TGF-β抑制剂或抗血管生成药物（如VEGF阻断剂）正在探索中。胰腺癌"7×19"CAR-T使1例患者淋巴结转移完全缓解。

分瘤种进展

脑癌：ICV输注B7-H3 CAR-T使DIPG患者中位OS达19.8个月，但抗原丢失和PD-L1上调仍是瓶颈。

结直肠癌：CEA靶向疗法70%患者疾病稳定，但细胞持久性仅4-6周。"耦合CAR"（CD19/GCC双靶）ORR达40%，但93%患者出现≥3级不良事件。

胰腺癌：MSLN CAR-T联合"7×19"设计诱导完全缓解，但BPX-601（PSCA靶向）因剂量毒性提前终止。

卵巢癌：FRα CAR-T因细胞持久性不足失败，而MUC16靶向设计整合EGFR安全开关进入临床试验。

挑战与机遇

靶点困境：HER2靶向需警惕心肺毒性，CEA靶向需关注肠道损伤。抗原异质性（如EGFRvIII表达6–96%）驱动逃逸。

TME屏障：缺氧、乳酸堆积及M2型巨噬细胞导致T细胞耗竭。胶质瘤中IDO1上调提示联合IDO抑制剂的潜力。

未来方向：通用型CAR-T（如CD70 CRISPR编辑）、动态生物标志物监测（如ctDNA）及AI多组学整合将推动个体化治疗。儿童与成人免疫特征差异呼吁年龄分层设计。

结论

CAR-T在实体瘤中初显潜力，但需多维优化。通过靶点创新、递送精准化和组合策略，有望突破TME桎梏，重塑实体瘤治疗格局。