综述：血管内皮功能障碍和免疫细胞代谢重编程在动脉粥样硬化发生发展中的作用

这篇综述系统阐述了动脉粥样硬化（AS）中血管内皮细胞（ECs）功能障碍与免疫细胞（如巨噬细胞、T细胞）代谢重编程（如糖酵解增强、脂肪酸氧化失衡）的相互作用机制，揭示了二者通过炎症-氧化应激网络形成恶性循环，并提出靶向免疫代谢（如HIF-1α/mTOR通路）或内皮修复（如eNOS激活）的联合治疗策略。

　　

1 引言

动脉粥样硬化（AS）的本质是血管内皮功能障碍与脂质代谢紊乱协同作用的结果。低密度脂蛋白（LDL）在动脉壁异常沉积后，单核细胞等免疫细胞通过趋化因子（如CCL2-CCR2轴）浸润至血管内膜，形成慢性炎症微环境。斑块内缺氧、酸性和营养受限的条件迫使免疫细胞通过代谢重编程（如增强糖酵解、抑制脂肪酸β-氧化）适应能量需求，同时内皮细胞（ECs）在氧化应激和剪切力异常下发生Warburg效应，导致血管重塑和管腔狭窄。

2 血管内皮功能障碍的机制

内皮功能障碍表现为血管收缩/舒张异常、炎症激活及屏障功能受损。氧化应激和炎症反应通过调控COX2和eNOS表达，共同影响内皮功能。如图1所示，棕榈酸（PA）和TNF-α通过TFEB/Yap-Taz信号激活炎症通路，而NADPH氧化酶产生的活性氧（ROS）与BMP4协同诱导血管钙化。血流动力学改变（如湍流）通过剪切应力响应元件（SSRE）调控eNOS等基因表达，低剪切力区域更易发生脂质渗透和内皮损伤。

3 血管结构的代谢适应与AS的关系

3.1 血管平滑肌细胞（VSMCs）的代谢适应

VSMCs从收缩表型向合成表型转化时，线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）减弱，转而依赖糖酵解供能。CD36介导的氧化LDL（oxLDL）摄取导致脂质积累，而CPT1活性抑制加剧脂毒性，最终诱发ROS爆发和细胞衰老。

3.2 血管ECs的代谢适应

生理状态下，ECs 85%的ATP依赖无氧糖酵解产生。动脉分支处的湍流血流促进LDL通过胞饮作用进入内膜，oxLDL通过LOX-1受体激活NF-κB，上调VCAM1等黏附分子表达，招募更多免疫细胞。

4 免疫细胞代谢与功能改变在AS中的作用

4.1 单核细胞

CCL2和CX3CL1驱动单核细胞迁移至血管壁，分化为M1型巨噬细胞后通过HIF-1α/mTOR通路增强糖酵解，同时ABCA1/ABCG1下调导致胆固醇外流障碍，形成泡沫细胞。

4.2 树突细胞（DCs）

DCs通过CCL19/21-CCR7轴迁移至斑块，将oxLDL抗原提呈给CD4⁺ T细胞，促进Th1/Th17分化并分泌IFN-γ和IL-17，加剧内皮损伤。

4.3 T淋巴细胞

斑块内T细胞通过CD36增强脂肪酸摄取，Th17依赖脂肪酸氧化（FAO）维持促炎功能，而Treg细胞通过IL-10抑制炎症。

4.4 巨噬细胞

M1型巨噬细胞分泌MMP9降解纤维帽，而M2型通过IL-10促进斑块稳定。脂质超载导致线粒体功能障碍，迫使细胞转向糖酵解并释放IL-1β，形成坏死核心。

5 脂质积累与代谢失衡

巨噬细胞内脂滴积累抑制CPT1介导的FAO，同时HIF-1α稳定上调糖酵解酶（如HK2），形成促炎-代谢紊乱的恶性循环。

6 免疫代谢调控的典型案例

细菌感染中M1巨噬细胞通过Warburg效应快速供能，而寄生虫感染时M2型依赖OXPHOS和尿素循环。吸烟通过ROS和HIF-1α迫使巨噬细胞向促炎表型转化。

7 内皮功能障碍与免疫代谢的因果关系

内皮损伤是AS的“点火器”，而免疫代谢重编程是“加速器”。ApoE^?/?小鼠高脂饮食后，内皮通透性增加早于免疫细胞浸润，提示内皮功能障碍的始动作用。

8 逆转免疫代谢能否改善内皮功能？

抑制糖酵解（如2-DG）或增强OXPHOS（如PPARγ激动剂）可减少IL-1β释放，保护内皮屏障。LXR激动剂GW3965通过上调ABCA1促进胆固醇外流，减轻脂毒性。

9 总结

内皮功能障碍与免疫代谢重编程构成AS的“双引擎”，靶向二者交互网络（如HIF-1α/mTOR或eNOS/NO通路）可能成为突破性治疗策略。